這藥曾經能治好我的病,為什麼現在不再有效?

超級細菌算是老生常談的問題了,但往往不到危及本身的時刻都不能引起人們的重視。本文作者再提超級細菌,用生動風趣的語言詳細分解超級細菌的“攻擊招式”以及耐藥性的形成過程,給當代濫用抗生素的人們一記振聾發聵的重拳,最後誠懇地提出最實用的建議。

某個秘密的實驗室里,瘋狂的科學家創造出了一種全新的細菌,而人類現存的一切藥物都對其無效。潘多拉的魔盒就此打開,無意或有意地,細菌流出實驗室,在人群中紮根。這種細菌仿佛是獸群中的獵手,伺機而動,毫不留情地降災於人群。人群中受害者的數量以指數級增加,空氣中不僅瀰漫著病菌,更瀰漫著恐怖與死亡的氣息……

這一幕場景,也許是某類生物災難作品的偏好設定,畢竟,對於普通大眾而言,沒有什麼能比“無藥可治的細菌”更能引起他們的恐慌了。然而更令人感到毛骨悚然的是,這一幕場景確不僅僅發生在幻想作品中;陰影,似乎已經在我們周圍悄悄降下了。“無藥可治的細菌”的造物主也不是什麼瘋狂的科學家,與之相對,我們每一個人,都用我們自身的血肉,澆灌了它,或者說,澆灌著它。

它是誰?

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答案很簡單,大部分人也很熟悉,正是超級細菌,儘管科學家們更喜歡“多重耐藥性細菌”這個名字。

雖然它大名如雷貫耳,但我們今天的主題並不是它本身,相對而言,我們更關注它的武器——抗菌素耐藥性(Antimicrobial Resistance,AMR)。相比伊波拉令人聞風喪膽的致死率、流感病毒潛入無聲的傳染性,耐藥性成為了讓超級細菌在這個永遠不缺乏熱點的世界上頻頻登上熱點的“絕招”。

那么,耐藥性到底是什麼呢?耐藥性,指細菌對藥物的敏感性降低或徹底喪失。青黴素剛被發明的時候,只需要較小的劑量即可有效抗菌;而到如今,得用上原來數千、數萬倍的劑量才有效——這正是耐藥性的最直觀體現。

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從這個例子我們也可以看出,耐藥性是一個具有量變特性的概念。就好像打怪升級的RPG遊戲,魔王從可以輕易殺死勇者,再到得頗費一般功夫,最終再到被勇者殺死,是一個漸進的過程。現實世界也正是這樣,只不過自從抗生素髮明後,我們便是“細菌的魔王”,正不斷接受著勇者的挑戰。

而我們現在,也大概進入到,有十來個“勇者”即使我們再努力也殺不死的階段了。順便一提,根據歐洲疾病預防控制中心的數據顯示,這些“勇者”(抗菌素耐藥菌)在2015年內對我們這些“魔王”發起了671689次進攻,並且導致了33110起死亡事件。

其實呢,耐藥性與其說是什麼新興潮流,倒不如說某一部分耐藥性是刻在了細菌的骨子裡,已經流傳了不知多久的傳家寶。僅僅是因為近年來抗生素的濫用,才如此大範圍地表現了出來。早在1940年,青黴素尚未在臨床上廣泛套用,就已經有相關抗生素耐藥性細菌的報導了。

青黴素可以通過破壞細菌的細胞壁,在細菌繁殖時殺死細菌,來達到殺菌的目的。而這些細菌可以分泌某一種酶,使青黴素特異性地降解而無法發揮效應,從而形成了抗藥性。即使是青黴素的發明者,Fleming A.本人也曾經表示過對不規範用藥可能會導致的潛在的抗藥性的擔憂。

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亞歷山大·弗萊明

再往上推,在前抗生素時代,此時人們的抗菌藥物選擇範圍更小,不過了了數種。而其中最有名的莫過於磺胺。磺胺作為一種化學藥物,與對氨基苯甲酸化學結構類似,可以競爭性抑制二氫蝶酸合酶,進而影響二氫葉酸、四氫葉酸合成,干擾一碳單位代謝,阻止了細菌合成核酸,最終產生了抑菌效應。作為一種廣譜抗菌藥,磺胺在市場上收到了熱切的追捧,也同時埋下了耐藥性的禍根。

磺胺抗藥性的基因甚至整合進了某些細菌的基因組中,在其子代間代代相傳,由此逐漸形成了具有耐藥性的細菌種群。在抗菌藥的猛烈攻擊中,子代中具有抗性基因的細菌才能存活,於是經過一代代的上述選擇過程,也就形成了耐藥細菌種群。

即使我們不再使用磺胺類藥物,這種耐藥性的基因也在短時間內不會從這些細菌整個物種的基因庫里消失,而是傳遞下去,繼續作為高懸在人類頭頂上的利劍,不知何時會落在何人頭上。

既然我們已經知道了,抗菌藥耐藥性的這類武器並不僅僅是近期才因為基因突變產生的,有一部分相當一部分耐藥性基因早已經存在,之前僅僅是尚未被我們發現或者是如此密集地關注而已。那么這類武器的運行機制到底是怎樣的呢?

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巨型培養皿中細菌變異過程

再打個RPG遊戲的比方,如果我們把抗菌藥看作是手執聖劍的勇者,而細菌則是魔王城,抗菌藥的作用位點則是城市中的魔王,勇者需要進入這座城市刺殺魔王。

那么大部分耐藥性機理可以概括成兩類:打倒抗菌藥這名勇者、保護細菌城的魔王。

對於勇者而言,大致有三種情況:

磨損聖劍的劍鋒,降低劍的威力(通過化學修飾抗菌藥物,使之活性減弱);

直接摧毀勇者的劍(產生特定的酶直接降解抗菌藥物);

派出軍隊把進入城市的勇者趕出去(通過產生特定的轉運蛋白將抗菌藥物泵出細菌的細胞)。

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而對於細菌自身而言,則無非是:

魔王本身就很強,勇者根本打不過(通過基因突變,改變抗菌藥作用位點結構,使之無法發揮作用);

魔王本身比較弱,但有其他怪物,在周圍保護了魔王(通過酶修飾原本的作用位點,改變結構,使抗菌藥無法作用);

加強城市的外圍的防護盤查,阻止勇者進入城市(通過分泌某些物質,形成屏障,在群體角度對細菌進行保護)。

儘管有一些複雜的、新發現的耐藥性不能簡單地歸結於某一類,但是這些模式已經大體上解釋了耐藥性的運作模式。

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那么,我們又應當如何應對耐藥性這個問題呢?實驗室的科學家們,是否能發明更多新的抗生素來對付新出現的耐藥菌呢?

在這個飛速發展的世界,我們往往會產生一種錯覺,總覺得新藥研製應該像新手機上市一樣迅速,認為抗菌素藥品也會像iPhone一樣一年一換代,甚至一次推出三款滿足不同需求。

然而事實並非如此,雖不斷有新的報導聲稱發現了新的有效的抗菌物質,然而這些往往都是基礎層面的研究,離臨床套用甚遠;FDA批准上市的全新抗生素依然甚少,更多的是做一些分子層面上的小修飾與改進。單靠科學家的努力,我們可能遲早要陷入絕境。

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其實呢,抗菌素耐藥性不僅是一個醫學問題,更是一個社會問題。如果不使目前抗菌藥物濫用的現狀進行徹底的改變,即使再多的新抗菌藥物上市,也不過是步原有藥物的後塵。沒有統一協調的指揮系統,再多的士兵也是枉然;唯有一個合理、科學的制度,才是人類同耐藥菌之間的戰爭的勝利的最好保證。而這個制度,不僅僅需要醫務工作者、科學家、立法者的共同努力,更需要我們每一個人的參與。

我們具體如何做,世界衛生組織做出過如下指導:

僅在衛生專業人員開具處方時候才使用抗生素;

始終按照完整的處方服藥,即使感覺已經好轉;

不使用剩餘的抗生素,不與他人共用抗生素。

以上每一條都並非難事,卻能夠為這場戰爭做出巨大的貢獻。面對這一場席捲全球的無聲風暴,我們每一個人都應當承擔起自己的責任;這的確是一場戰爭,而且,是我們每一個人的戰爭。

*參考資料

維基百科-抗生素耐藥性 https://en.wikipedia.org/wiki/Antibiotic_resistance

Aminov R. I.,Mackie R. I. (2007). Evolution and ecology of antibioticresistance genes. FEMS Microbiol. Lett. 271, 147–16110.1111/j.1574-6968.2007.00757.x

Abraham E.P., Chain E. (1940). An enzyme from bacteria able todestroy penicillin. Nature 146, 837.10.1038/146837a0

Enne V. I.,Bennett P. M., Livermore D. M., Hall L. M. (2004). Enhancementof host fitness by the sul2-coding plasmid p9123 in the absence of selectivepressure. J. Antimicrob. Chemother. 53, 958–96310.1093/jac/dkh217

AminovRI. A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges forthe future. FrontMicrobiol. 2010;1:134. Published 2010 Dec 8.doi:10.3389/fmicb.2010.00134

世界衛生組織公眾號:慎重對待抗生素——為健康的一次選擇

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