《SUMO化修飾FXR受體調控糖尿病心肌損傷的機制研究》是依託上海交通大學，由袁安彩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SUMO化修飾FXR受體調控糖尿病心肌損傷的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：袁安彩
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
氧化應激及炎症觸發心肌細胞凋亡和纖維化是糖尿病致心肌損傷的重要病理生理機制，是導致DCM患者心力衰竭和死亡的主要原因。配體激活FXR抑制TNF-α和IL-1β等炎症因子轉錄表達可以顯著減少活性氧(氮)自由基生成，減輕DCM心肌纖維化及心肌細胞凋亡。然而調控這些炎症因子表達的分子機制目前尚不清楚。SUMO化修飾在調控轉錄因子反式阻遏基因表達中發揮重要作用。結合前期研究基礎，我們推測SUMO化修飾FXR抑制炎症因子表達是其發揮抗心肌損傷作用的關鍵機制。為證實以上假說，本課題擬通過體外高糖培養心肌細胞和在SUMO基因敲除DCM小鼠模型中，採用RNAi、Co-IP及ChIP等技術明確SUMO化修飾調控 FXR反式阻遏TNF-α和IL-1β等炎症因子表達，從而抑制氧化應激、細胞凋亡與重構的作用並探討其可能機制，為闡明糖尿病心肌損傷機制提供新線索。
結題摘要
我們前期工作在心肌細胞和心肌成纖維細胞中發現一條具有功能活性的核受體FXR-SHP級聯通路，本項目通過在體和離體實驗，圍繞SUMO化修飾FXR受體調控糖尿病心肌損傷、心肌肥厚、缺血再灌注損傷和心肌重構進行了一系列研究。研究結果表明：（1）通過改變SUMO化修飾水平，可調控核受體FXR在心肌缺血再灌注損傷過程中的促凋亡作用，由此證實FXR的心臟效應可以通過SUMO化調節，且調控FXR的SUMO化水平可能對MI/R損傷具有治療前景；（2）調控去SUMO化修飾的SENP3蛋白酶等在急性心梗及心肌重構中具有重要作用；（3）FXR翻譯後修飾調節相關的去泛素化酶USP4是心肌肥厚的負性調節因子；（4）與FXR類似的核受體ROR對糖尿病心肌病及心肌缺血再灌注損傷具有保護性作用以及與FXR功能上存在交叉對話的核受體LXR在心梗和重構中發揮重要作用。綜上，本研究闡明了FXR等核受體通路及翻譯後修飾調節在糖尿病心肌損傷、心肌肥厚、心肌重構及缺血再灌注損傷中發揮關鍵作用。因此，篩選特異性干預FXR等核受體通路及翻譯後修飾調節的藥物有望成為治療以上心血管疾病的新的干預靶點。
