《阻斷IL-7/IL-7R信號通路治療類風關細胞與分子機制研究》是依託上海交通大學，由聶紅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：阻斷IL-7/IL-7R信號通路治療類風關細胞與分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：聶紅
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
前期研究發現，對TNFa抗體治療有效的類風關患者，血漿中IL-7含量顯著降低；對TNFa抗體治療無效的類風關患者，血漿IL-7含量變化不明顯，此現象提示IL-7在類風關發病中可能存在兩種機制，即TNFa依賴和TNFa非依賴途徑，IL-7或IL-7R可能是TNFa抗體治療無效類風關患者的重要治療靶點。但目前國內外免疫學家尚未對該治療靶點做深入系統的研究。因此，本課題擬套用IL-7抗體和IL-7R抗體對IL-7/IL-7R信號通路進行阻斷，通過體內（膠原誘導的關節炎模型）和體外（類風關標本）實驗研究其治療類風關的細胞和分子機制。創新點在於首次系統性探索阻斷IL-7/IL-7R信號通路影響類風關發病機制中重要環節（包括致病性Th1和Th17細胞亞群、M1型巨噬細胞和炎症因子）的細胞和分子作用機理，研究結果將闡明類風關發病新機制，並為尋找類風關免疫干預新方案和新靶點提供理論和實驗基礎。
結題摘要
本課題套用IL-7Ra抗體阻斷IL-7/IL-7R信號通路，從CD4+T細胞亞群格局、巨噬細胞亞型轉化、破骨細胞形成與功能、炎症因子調控等方面闡述IL-7Ra抗體治療膠原誘導性關節炎（CIA）小鼠的作用及機制；並研究IL-7Ra基因多態性對RA的易感性和IL-7對炎症因子的調控，為尋找類風濕性關節炎（RA）免疫干預新靶點提供理論和實驗基礎。前期研究發現，RA患者血漿中IL-7濃度，及外周血CD4+T細胞表面IL-7Ra表達增高，為研究阻斷IL-7/IL-7R信號通路治療RA提供可行性；IL-7Ra不表達在調節性T細胞表面，阻斷IL-7Ra不會直接影響調節性T細胞功能，因此本課題選擇IL-7Ra為靶點，採用IL-7Ra抗體阻斷IL-7/IL-7R信號通路，研究IL-7Ra抗體治療CIA小鼠的細胞和分子機制。 研究發現：① IL-7Ra抗體治療緩解CIA小鼠的臨床症狀，減輕骨和軟骨破壞；② IL-7Ra抗體治療影響CIA小鼠CD4+T細胞增殖、分化、凋亡和遷移；③ IL-7Ra抗體治療抑制CIA小鼠巨噬細胞表面趨化因子受體表達，降低巨噬細胞分泌細胞因子的能力；④ IL-7Ra抗體治療通過抑制破骨細胞形成降低破骨細胞功能從而緩解CIA小鼠臨床症狀；⑤ IL-7對破骨細胞有雙重作用，首次闡明IL-7抑制破骨細胞形成通過STAT5途徑；⑥ IL-7直接促進Th1細胞分化；IL-7可能通過促進單核細胞TNF-a等細胞因子的分泌，從而促進Th17細胞的分化和增殖；⑦ 漢族人群中IL-7Ra基因rs6897932位點SNP與RA發病易感性無明顯關聯，但與RA患者血漿中的炎性細胞因子水平密切相關。 本課題首次系統性闡明阻斷IL-7/IL-7R信號治療RA的細胞和分子機制，明確IL-7Ra是RA治療的關鍵靶點，並闡明中國漢族人群IL-7Ra基因rs6897932位點SNP中CC型RA患者血漿中的炎性細胞因子水平明顯升高；並首次提出IL-7對破骨細胞具有雙重作用。研究結果提示以IL-7Ra為靶點，研發針對該靶點的阻斷性抗體對RA治療具有良好的臨床套用前景。
