選擇性COX2抑制劑

選擇性COX-2抑制劑是一類新型NSAIDs，因其選擇性地抑制COX-2活性，對COX-1影響較小，目前廣泛用於類風濕關節炎和骨關節炎的抗炎、鎮痛治療。

一、簡介

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是治療急慢性疼痛的常用藥物，其抗炎、鎮痛、解熱作用是通過抑制環氧化酶（COX）實現的。COX包括2種同工酶異構體，即COX-1和COX-2。COX-1是一種固有的看家酶，它主要存在於胃、腎臟和血小板中，催化產生生理需要的前列腺素E₂（PGE₂），調節外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃黏膜及調節血小板聚集。COX-2是在機體受到致炎因子刺激後，由單核巨噬細胞、成纖維細胞等迅速表達的酶，被稱為誘導酶，是引起炎性反應的關鍵酶之一，可促進炎性反應，導致組織損傷。傳統NSAIDs的鎮痛、抗炎作用是抑制COX-2的結果。選擇性COX-2抑制劑是一類新型NSAIDs，因其選擇性地抑制COX-2活性，對COX-1影響較小，不良反應較少較輕，目前廣泛用於類風濕關節炎和骨關節炎的抗炎、鎮痛治療。

二、作用機制

COX-2抑制劑（coxib）的某些功能團能插入由COX-2部分胺基酸殘基形成的疏水腔，使其發生變構失去催化功能，花生四烯酸不能通過疏水通道，無法在COX-2催化下進行生物轉化，PGs合成受阻，阻斷了炎症過程。目前已開發的主要為二環類及三環類化合物。三環類化合物主要包括雜環類化合物，環烯系列衍生物，三苯系列衍生物。二環類化合物主要包括昔康系列衍生物、苯胺衍生物、苯磺醯胺和磺酸酯類、二叔丁基取代苯酚類等。目前在國內上市的COX-2抑制劑中，三環類化合物塞來昔布是FDA批准的第一個也是唯一一個COX-2選擇性抑制劑，其苯磺醯胺結構對COX-2受體有較高的選擇性，而對COX-1無抑制作用。而連環類的尼美舒利，美洛昔康等都對COX-1有一定的抑制作用。

三、國內已上市的幾種選擇性COX-2抑制劑

1、尼美舒利（nimesulide）

尼美舒利是首先上市的選擇性COX-2抑制劑，該藥口服吸收迅速完全，1-2h達最大血藥濃度，t_1/2為3h，經肝代謝，腎排泄，具有解熱、鎮痛及抗炎作用。IC₅₀ (COX-2)/ IC₅₀ (COX-1)為0.1，其對COX-2的選擇性比對COX-1的選擇性強20倍。

2、美洛昔康（meloxicam）

美洛昔康為選擇性COX-2抑制劑，對COX-2的選擇性比對COX-1大100倍，其IC₅₀ (COX-2)/ IC₅₀ (COX-1)為0.33。在炎症組織中，meloxicam能選擇性地抑制COX-2，且能保持胃、腎中依賴COX-1的PGs合成，因而其抗炎鎮痛作用強，胃、腎副作用較少，也不影響血小板聚集和血小板中依賴COX-1的TXB₂的合成，對減輕胃腸出血副作用更為有利。

該藥口服吸收完全，生物利用度為84%，第一關卡效應強，尿中排出的原形藥物<1%。約有50%的藥物參與腸肝循環，故吸收和分布的時間明顯延長。經肝藥酶P₄₅₀系統代謝，代謝產物可經尿和糞便排出。服藥後1.5h起效，5-6h達穩態血藥濃度，血漿蛋白結合率為99.5%，主要與白蛋白結合。Meloxicam的消除t_1/2為20-22h，適於1次/d給藥。與華法林、西咪替丁、阿司匹林、地高辛等無明顯的相互作用。主要用於骨關節炎（OA）和類風濕性關節炎（RA），也可用於腰背疼痛和急性坐骨神經痛。

3、塞來昔布（celecoxib）

該藥為選擇性COX-2抑制劑，主要用於OA和RA。Celecoxib能選擇性抑制COX-2，而無COX-1抑制作用。藥代動力學研究發現，口服後3h出現血藥峰濃度。油膩性食物能減慢其吸收，血藥高峰濃度滯後1-2h，但吸收率卻能增加10%-20%。血漿蛋白結合率為97%。經肝藥酶CYP2C9代謝為3種無活性產物，經尿和糞便排出，原形藥排出量<3%。因藥效能維持11h，故本藥適合於1-2次/d給藥。藥物耐受性好，副作用小，與安慰劑相似。主要副作用為頭痛、腹瀉、鼻炎、噁心、厭食、腹痛等。與傳統NSAIDs相比潰瘍發生率明顯降低（P<0.01），因胃腸副作用而停藥率低。

4、羅非昔布（refecoxib）（1999年上市，2004年撤出市場）

該藥可選擇性地抑制COX-2。單劑量羅非昔布抑制COX-2的IC₅₀為7.7×10 mol/L，而將用藥劑量增至1000mg後，對COX-1仍無抑制作用。與塞來昔布相比，對COX-2的抑制有更高的選擇性。藥動學研究表明，用藥2-3h後出現血藥峰濃度，4d達穩態。口服該藥12.5 mg、25 mg及50 mg後，平均生物利用度約為93%。吸收不受食物的影響。當血漿濃度於0.05-25 mg/L內，約有87%與血漿蛋白結合。口服12.5 mg及25 mg後，血漿清除率分別為8.46 L/h及7.2 L/h，其穩態表觀分布容積分別為91L和86L，穩態時t_1/2約17 h。本品大部分經肝臟代謝，在尿中原形藥物的排出量<1%。本品用於成人OA、RA及痛經和銳痛治療。

羅非昔布安全性較高，不良反應有腹瀉、頭痛、失眠、水腫以及上呼吸道感染等，停藥後不良反應消失。由於選擇性地抑制COX-2，對COX-1抑制極弱，所以與傳統NSAIDs相比，本品最大的優點是胃腸道的安全性提高，嚴重胃腸道不良反應的發生率明顯下降。

羅非昔布可拮抗血管緊張素轉化酶抑制劑和利尿劑的抗高血壓作用；可提高鋰鹽、甲氨蝶呤的血藥濃度；利福平及非特異性藥酶誘導劑可使本品代謝加快。與阿司匹林合用，可使胃腸道不良反應的發生率增加；與華法林合用，有可能引起胃腸道出血及凝血時間延長。

四、選擇性COX-2抑制劑臨床套用的優點

傳統的NSAIDs胃腸道損害相當常見，包括消化道不良症狀，潰瘍，出血等併發症。Coxib作為減少傳統NSAIDs胃腸道不良反應的主要發展方向一直是人們研究的熱點，總結所有塞來昔布的臨床試驗，結果發現所有患者僅2例出現上消化道出血，每年潰瘍併發症發生率為0.2%，而服用NSAIDs的患者有7例出現上消化道出血，每年的潰瘍發生率為1.7%，結果顯示出coxib令人鼓舞的消化道安全性。但也有研究顯示，COX-2在某些部位也是原生酶，產生的PG對維持正常胃黏膜生理功能起到一定作用。選擇性COX-2抑制對正常大鼠胃腸黏膜不產生毒性損害，但能加劇已存在的胃腸黏膜損傷，可引起胃潰瘍和小腸壞死。多項結果提示，與傳統NSAIDs相比，COX-2抑制劑胃腸道安全性明顯提高，但還不是很完善。

五、正確認識選擇性COX-2抑制劑

1、心血管方面

2004年9月30日，coxib羅非昔布撤出市場一事，引發了學術界對COX-2抑制劑心血管安全性問題的關注。但從另一coxib塞來昔布上市前後大量 結果來看，卻未提示心血管安全性方面的問題，影響心血管安全性究竟是coxib共同存在的問題還是個別藥物自身的問題？不利研究認為，羅非昔布增加血栓形成危險的機制可能在於內皮細胞中存在的結構型COX-2，催化產生PG₂I，羅非昔布抑制其產生，造成PG₂I/TXA₂平衡失調，從而引起血栓形成和血壓升高。有利研究證實，coxib塞來昔布心血管安全性無論與安慰組，未服藥組，還是傳統NSAIDs組相比均無明顯差異。目前為止，尚無明確證據證明心血管血栓事件是coxib的共同效應，不同coxib心血管安全性不同的原因可能在於藥物的分子結構、藥物代謝動力學和藥效學特徵不同，現在，coxib的心血管安全性仍是爭論的焦點，還有待更多的生物學和臨床試驗來證明。

2、腎臟方面

腎毒性是傳統NSAIDs最常見的不良反應，其發生率為3-5%。有綜合報導coxib的腎臟副作用。其資料來自於114個隨機試驗，包括116094個參與者，提示coxib的腎毒性與傳統的NSAIDs無明顯差異。

3、其他

肝臟的不良反應為急性膽汁淤積性肝炎。也有急性肝損傷的報導，需加以注意。還可能造成精神異常，包括神經錯亂、抑鬱、幻覺、焦慮及思維異常等。也有皮膚過敏、短暫視覺損傷等的報導。

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