過敏毒素是指補體活化過程中產生的具有炎症介質作用的活性片段C3a、C4a、C5a。3 種過敏毒素中，以 C5a 的作用最強，C3a 次之，在人體中尚未發現 C4a的明確作用。
基本介紹
- 中文名：過敏毒素
- 外文名：Allergic toxins
- 特指：C3a、C4a、C5a
- 性質：具有炎症介質作用的活性片段
- 產生：補體活化過程中產生的片段
- 功能：炎症、適應性免疫反應等
發現,簡介,過敏毒素活性與結構,過敏毒素受體,
發現
1910年，Friedberger發現了補體C5的裂解片段C5a能對豚鼠起毒性作用，故稱C5a為過敏毒素。直至1967年，才發現C3裂解片段C3a亦具相似活性，因此各種文獻每提及過敏毒素時，必指的是C3a與C5a。1979年，又發現了另一弱過敏毒素C4a。故迄今，過敏毒素有三種，即C3a，C4a與C5a。
C3a，C4a及C5a均由補體C3、C4及C5的κ鏈近N端裂解產生，為小分子肽。三種過敏毒素均具構象穩定，耐pH(pH1~12)、耐熱(>90℃)、含4050螺旋等特性。各過敏毒素一級結構具有一定程度的同源性(如人C3a與C4a、C3a與C5al司源性分別為31%與39%)。
它們作為配體能與肥大細胞和嗜鹼性粒細胞表面相應受體結合，激發細胞脫顆粒，釋放組胺之類的活性介質，引起血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮、支氣管痙攣等症狀。
簡介
3 種過敏毒素中，以 C5a 的作用最強，C3a 次之，在人體中尚未發現 C4a的明確作用。有研究顯示，C3a 對於慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特徵性病理生理過程有促進作用，除了對於多種炎症細胞有強大的趨化作用，還可以促進氣道平滑肌收縮、增強氣道高反應性及增加血管通透性。另外，C3a 可以通過調節肺內各種炎症因子的合成及釋放，在氣道炎症和氣道重構過程中發揮作用。
過敏毒素是由 76 個胺基酸組成的分子量約為10 kD 的小分子肽。3 個過敏毒素都有含精氨酸殘基的羧基末端，可被血清羧肽酶迅速分解產生去精氨酸衍生物，而表現為生物活性顯著減小。過敏毒素誘導平滑肌收縮，肥大細胞釋放組胺，血管通透性增加。他們還介導趨化作用，炎症反應，以及具有細胞毒性的氧自由基生成。因此，過敏毒素對誘導和調節炎症反應有著重要的作用。雖然 C3a、C4a 和C5a 都是具有生物活性的片段，過敏毒素的相對效力為 C5a >C3a > C4a。C3a 受體和 C5a 受體( C3aR、C5aR) 已被分子克隆。他們屬於七跨膜 G － 蛋白偶聯受體家族。此外，已知的是在感染反應，組織應力局部被發現有補體激活，且C3a 和 C5a 可以在感染或組織炎症反應區域被檢測到，補體由樹突狀細胞產生、激活並圍繞組織/細胞，局部產生的C3a/C5a 作用於位於其樹突狀細胞和巨噬細胞的受體以調節細胞功能，從而調節 T 細胞的反應。
除了自己在炎症中的傳統角色，過敏毒素對適應性免疫反應也有著顯著影響。一個重要的機制是過敏毒素( C3a、C5a) 作用於樹突狀細胞等免疫細胞上表達的受體。它們通過調節細胞的活化及啟動和調節 T細胞反應的功能，從而影響 T 細胞免疫。過敏毒素在適應性免疫中調節樹突狀細胞和巨噬細胞功能，並且在調節局部產生補體中的角色非常重要。C3a 具有過敏毒素活性，可以募集肥大細胞和嗜鹼性粒細胞，引發並加劇急性炎症反應，引起平滑肌收縮，黏液大量分泌，血管通透性增加，介導上皮向間質轉化等變化。
過敏毒素活性與結構
首先，所有過敏毒素均存在6個半胱氨酸殘基，參與形成三個鏈內二硫鍵，這6個半胱氨酸的相對位置是保守的。過敏毒素胺基酸中存在一核心區(如C3a第22~57胺基酸)，此核心區決定了過敏毒素的總體骨架。這三個鏈內二硫鍵能穩定核心區的構象，若二硫鍵斷裂，則過敏毒素的活性明顯減弱。
其次，過敏毒素骨架核心區外N端與C端的螺旋摺疊而形成三級結構。圓二色性(CD)檢測表明40~50%的過敏毒素存在a一螺旋。只有當這種螺旋結構存在時，過敏毒素才表現充分的生物活性。大鼠C5a活性較人C5a強得多，主要原因可能是二級結構構象不同所致。
再次，過敏毒素C末端五肽結構。C3aC端五肽恆為LGLAR，C4a為AGLQR，與C3a比較，C3a的76位丙氨酸換成了谷氨酸胺，這可能是C4a為弱過敏毒素的原因。此五肽末端乃過敏毒素與其受體相結合的部位。
過敏毒素受體
過敏毒素作用於許多細胞，但最重要的乃多形核白細胞(PMN)。一旦配體與受體結合後，細胞表面便有動力學的重分布。配體受體交聯複合物經內轉，胞內加工，緊接著便是一系列胞內激活(如Ca2+流動，酶性顆粒釋放，膜脂重排)，導致細胞粘附，趨化。晚期配體內轉後則導致配體降解以及細胞表面受體的“下向調節”。
C3a、C5a與其特異性受體C3aR、C5aR結合後誘發炎症反應。炎症局部組織通過自分泌或旁分泌作用使補體C3a與樹突狀細胞表面的C3aR結合，進而上調樹突狀細胞共刺激分子( CD80、CD86、CD40) 和 MHC － Ⅱ類分子的功能，刺激同種反應性 T 細胞增殖，擴大免疫級聯反應。同時，C3a 與樹突狀細胞表面的C3aR結合還可誘導促炎症因子( 如IL－2、IL－23) 釋放，激活IL－23－Th17/IL－17 軸，募集中性粒細胞氣道內聚集，作用於氣道上皮細胞產生趨化因子1和趨化因子8，引起氣道內中性粒細胞炎症。巨噬細胞的凋亡在炎症反應中扮演著至關重要的角色，炎症的進展和消退與巨噬細胞凋亡的調節密切相關，過敏毒素C3a趨化巨噬細胞，也可直接或間接活化巨噬細胞釋放彈性蛋白酶、活性氧和炎症因子( IL－1、IL－8、TNF－α等) 明顯促進巨噬細胞的凋亡延遲，從而損傷肺組織。
