費德里科二世·貢扎加於1500年在曼圖亞出生，是曼圖亞侯爵弗朗切斯科二世·貢扎加和伊莎貝拉·德·埃斯特的長子。費德里科於1519年4月3日被加冕為曼圖亞侯爵，最初由其母伊莎貝拉以及叔父西吉斯蒙多·貢扎加和喬瓦尼·貢扎加攝政。1521年4月7日，費德里科接受了皇帝查理五世的冊封。儘管費德里科缺少軍事經驗，但教宗利奧十世還是將他任命為教會旗手和總司令官，不過附帶一些避免費德里科與帝國交戰的條款。傳統上，曼圖亞一直是帝國的盟友。因此，費德里科在帝國軍隊於1527年通過其領地時沒有介入，間接導致了隨後發生的羅馬之劫。為了尋歡作樂，費德里科委託建築師朱利奧·羅馬諾在曼圖亞城外建造了一座夏季行宮，即得特宮。
費德里科與蒙費拉侯爵領的繼承人瑪麗亞·帕萊奧洛加簽署了一份結婚契約，以便在瑪麗亞的弟弟，體弱多病的蒙費拉侯爵博尼費斯四世去世後繼承這片領地。但當博尼費斯的身體似乎好轉時，他策劃了一個陰謀，指控費德里科與情婦伊莎貝拉·博斯凱蒂私通，這足以讓教宗取消費德里科與瑪麗亞的婚約。隨後，費德里科又與查理五世的堂親，阿拉貢的朱莉亞訂婚，因此，費德里科於1530年被提升為公爵。然而，當博尼費斯於同年3月25日墜馬身亡後，費德里科向查理支付了5萬達克特以取消其與朱莉亞的婚事，並且敦促教宗恢復先前其與瑪麗亞的婚約。但瑪麗亞也於同年9月15日去世。1531年11月16日，費德里科迎娶了瑪麗亞的妹妹瑪格麗特·帕萊奧洛加。在巴列奧略王朝的最後一位合法男性繼承人喬瓦尼·帕萊奧洛戈去世後，蒙費拉侯爵領傳至貢扎加家族，該領地在貢扎加家族的統治下直至18世紀。費德里科長期患有梅毒，此病遺傳自其父。1540 年，費德里科在位於馬爾米羅洛的府邸內去世。
