聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液，本品適用於非骨髓性癌症患者在接受易引起臨床上顯著的發熱性中性粒細胞減少症發生的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發熱性中性粒細胞減少症為表現的感染的發生率。本品不用於造血幹細胞移植的外周血祖細胞的動員。.
基本介紹
- 藥品名稱：聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液
- 漢語拼音：Ju Yi Er Chun Hua Chong Zu Ren Li Xi Bao Ci Ji Yin Zi Zhu She Ye
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
活性成份：聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）
性狀
本品為澄明液體。
適應症
本品適用於非骨髓性癌症患者在接受易引起臨床上顯著的發熱性中性粒細胞減少症發生的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發熱性中性粒細胞減少症為表現的感染的發生率。
本品不用於造血幹細胞移植的外周血祖細胞的動員。
本品不用於造血幹細胞移植的外周血祖細胞的動員。
規格
1.35×10IU(3.0mg):1.0ml(安瓿)
1.35×10IU(3.0mg):1.0ml(預裝式注射器)
1.35×10IU(3.0mg):1.0ml(預裝式注射器)
用法用量
本品在每個化療周期抗腫瘤藥物給藥結束後皮下注射。推薦使用劑量為一次注射固定劑量6mg。本品也可按患者體重，以100μg/kg進行個體化治療。請勿在使用細胞毒性化療藥物前14天到化療後24小時內給予本品。注射前，應當檢查本品溶液是否澄清透明，如果有懸浮物質產生或變色，不得繼續使用。
註：注射6mg或100μg/kg劑量不推薦用於嬰兒、兒童和體重低於45kg的發育期少年。
註：注射6mg或100μg/kg劑量不推薦用於嬰兒、兒童和體重低於45kg的發育期少年。
不良反應
根據本品臨床試驗結果，主要不良反應如下：
1.肌肉骨骼系統：骨骼肌肉痛；
2.消化系統：便秘、噁心、嘔吐、腹瀉、納差；
3.其他系統：乏力、發熱、頭暈、失眠、心率及心律紊亂；
4.免疫原性：與所有治療性蛋白一樣，PEG-rhG-CSF具有現在的免疫原性。
對359例腫瘤患者採集血樣進行免疫原性試驗，結果顯示PEG-rhG-CSF 100μg/kg、6mg和PEG-rhG-CSF 5μg/kg各組產生結合抗體的陽性率分別為2.6%（3/117）、3.2%（4/125）和1.7%（2/117），結合抗體不具有中和PEG-rhG-CSF/rhG-CSF的活性。
以上不良反應發生率均＜5%，且多為輕度。
綜合Ⅲ期臨床試驗結果，於化療後48小時皮下注射PEG-rhG-CSF 100μg/kg或6mg固定劑量，不良反應發生率在0.61-2.92%，嚴重程度較輕，NCI分級多為1-2級，詳見下表。
*NCI分級，不適用NCI分級的用輕中重劃分
以下幾項嚴重不良反應見【注意事項】：包括脾破裂、急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）、嚴重過敏反應、鐮狀細胞疾病、對腫瘤惡性細胞生長的潛在刺激效應等。
1.肌肉骨骼系統：骨骼肌肉痛；
2.消化系統：便秘、噁心、嘔吐、腹瀉、納差；
3.其他系統：乏力、發熱、頭暈、失眠、心率及心律紊亂；
4.免疫原性：與所有治療性蛋白一樣，PEG-rhG-CSF具有現在的免疫原性。
對359例腫瘤患者採集血樣進行免疫原性試驗，結果顯示PEG-rhG-CSF 100μg/kg、6mg和PEG-rhG-CSF 5μg/kg各組產生結合抗體的陽性率分別為2.6%（3/117）、3.2%（4/125）和1.7%（2/117），結合抗體不具有中和PEG-rhG-CSF/rhG-CSF的活性。
以上不良反應發生率均＜5%，且多為輕度。
綜合Ⅲ期臨床試驗結果，於化療後48小時皮下注射PEG-rhG-CSF 100μg/kg或6mg固定劑量，不良反應發生率在0.61-2.92%，嚴重程度較輕，NCI分級多為1-2級，詳見下表。
*NCI分級，不適用NCI分級的用輕中重劃分
以下幾項嚴重不良反應見【注意事項】：包括脾破裂、急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）、嚴重過敏反應、鐮狀細胞疾病、對腫瘤惡性細胞生長的潛在刺激效應等。
禁忌
已知對聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子、重組人粒細胞刺激因子及對大腸桿菌表達的其他製劑過敏者禁用。
嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。
注意事項
包括但不限於以下：
1.本品應在化療藥物給藥結束後48小時內使用。
2.請勿在使用細胞毒性化療藥物前14天到化療後24小時內注射。
3.使用本品過程中應注意血常規的監測，特別是中性粒細胞計數的變化情況。
4.如使用本品出現過敏症狀或疑似過敏症狀，需對症治療，如重複使用本品後過敏症狀仍出現，建議不再使用本品。
5.本品僅供在醫生指導下使用。
雖然以下不良反應在本品臨床研究中尚未觀察到，據國外同類藥物研究報導，PEG-rhG-CSF還可能引起以下極少見不良反應：
1.脾破裂
使用PEG-rhG-CSF後可能發生脾破裂，可為致命性。若患者在使用PEG-rhG-CSF後左上腹或肩部疼痛應警惕並及時評估是否發生了脾腫大或脾破裂。
2.急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）
使用PEG-rhG-CSF的患者可能發生急性呼吸窘迫綜合徵。若患者在使用PEG-rhG-CSF後出現發熱、肺浸潤或呼吸窘迫，應馬上就診確定其是否為急性呼吸窘迫綜合徵。若患者出現急性呼吸窘迫綜合徵應停止使用PEG-rhG-CSF。
3.嚴重過敏反應
患者使用PEG-rhG-CSF後可能發生嚴重過敏反應，所報導的事件大多數發生在初次給藥。過敏反應可在最初抗過敏治療停止後的數日內復發。對PEG-rhG-CSF發生嚴重過敏反應的患者應永久停止用PEG-rhG-CSF。對已知PEG-rhG-CSF和rhG-CSF有嚴重過敏反應病史的患者，不得給予PEG-rhG-CSF。
4.鐮狀細胞疾病
鐮狀細胞病患者使用PEG-rhG-CSF後可能發生鐮狀細胞危象。鐮狀細胞病患者在使用rhG-CSF（PEG-rhG-CSF的母體藥物）後可發生嚴重的甚至致命的鐮狀細胞危象。
5.對腫瘤惡性細胞生長的潛在刺激效應
在腫瘤細胞系中發現可與PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的G-CSF受體，PEG-rhG-CSF作為任何類型腫瘤的生長因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批准套用的髓性惡性腫瘤和脊髓發育不良。
1.本品應在化療藥物給藥結束後48小時內使用。
2.請勿在使用細胞毒性化療藥物前14天到化療後24小時內注射。
3.使用本品過程中應注意血常規的監測，特別是中性粒細胞計數的變化情況。
4.如使用本品出現過敏症狀或疑似過敏症狀，需對症治療，如重複使用本品後過敏症狀仍出現，建議不再使用本品。
5.本品僅供在醫生指導下使用。
雖然以下不良反應在本品臨床研究中尚未觀察到，據國外同類藥物研究報導，PEG-rhG-CSF還可能引起以下極少見不良反應：
1.脾破裂
使用PEG-rhG-CSF後可能發生脾破裂，可為致命性。若患者在使用PEG-rhG-CSF後左上腹或肩部疼痛應警惕並及時評估是否發生了脾腫大或脾破裂。
2.急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）
使用PEG-rhG-CSF的患者可能發生急性呼吸窘迫綜合徵。若患者在使用PEG-rhG-CSF後出現發熱、肺浸潤或呼吸窘迫，應馬上就診確定其是否為急性呼吸窘迫綜合徵。若患者出現急性呼吸窘迫綜合徵應停止使用PEG-rhG-CSF。
3.嚴重過敏反應
患者使用PEG-rhG-CSF後可能發生嚴重過敏反應，所報導的事件大多數發生在初次給藥。過敏反應可在最初抗過敏治療停止後的數日內復發。對PEG-rhG-CSF發生嚴重過敏反應的患者應永久停止用PEG-rhG-CSF。對已知PEG-rhG-CSF和rhG-CSF有嚴重過敏反應病史的患者，不得給予PEG-rhG-CSF。
4.鐮狀細胞疾病
鐮狀細胞病患者使用PEG-rhG-CSF後可能發生鐮狀細胞危象。鐮狀細胞病患者在使用rhG-CSF（PEG-rhG-CSF的母體藥物）後可發生嚴重的甚至致命的鐮狀細胞危象。
5.對腫瘤惡性細胞生長的潛在刺激效應
在腫瘤細胞系中發現可與PEG-rhG-CSF和rhG-CSF作用的G-CSF受體，PEG-rhG-CSF作為任何類型腫瘤的生長因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批准套用的髓性惡性腫瘤和脊髓發育不良。
孕婦及哺乳期婦女用藥
在妊娠婦女中尚無充分和良好對照的研究，孕期使用的安全性尚未建立。
目前尚不清楚本品是否從母乳分泌，哺乳婦女應慎用。
目前尚不清楚本品是否從母乳分泌，哺乳婦女應慎用。
兒童用藥
本品在兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。
老年用藥
在本品臨床研究中，納入了65歲以上的患者21例，其中PEG-G-CSF組12例，未進行分析。
國外在同類藥物臨床研究中未觀察到老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面具有不同之處，但受臨床試驗受試者例數限制，不排除在臨床使用過程中出現差別。
國外在同類藥物臨床研究中未觀察到老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面具有不同之處，但受臨床試驗受試者例數限制，不排除在臨床使用過程中出現差別。
藥物過量
單次或多次安全給藥的最大劑量尚未確定。
3例實體瘤患者單次使用本品200μg/kg皮下注射，沒有嚴重的不良反應發生，出現相應的白細胞平均峰值為17.68×10/L，中性粒細胞平均峰值為15.18×10/L，相應的外周血白細胞峰值為25.34×10/L，化療周期末2例恢復正常，1例降至17.58×10/L。
3例實體瘤患者單次使用本品200μg/kg皮下注射，沒有嚴重的不良反應發生，出現相應的白細胞平均峰值為17.68×10/L，中性粒細胞平均峰值為15.18×10/L，相應的外周血白細胞峰值為25.34×10/L，化療周期末2例恢復正常，1例降至17.58×10/L。
臨床試驗
本品Ⅲ期臨床試驗研究採用多中心、隨機平行對照的方法，以乳腺癌/非小細胞肺癌為研究對象，比較單次給予試驗藥（PEG-rhG-CSF）和連續給予對照藥（rhG-CSF）防治化療引起的中性粒細胞減少的有效性和安全性。
試驗藥物（PEG-rhG-CSF）：於化療給藥48小時單次皮下注射100μg/kg或6mg。
對照藥物（rhG-CSF）：在化療給藥48小時開始每日一次連續注射5μg/kg/天，連續套用14天或經過中性粒細胞最低點後連續兩次中性粒細胞達到5×10/L以上停藥。
Ⅲ期臨床試驗共入選510例乳腺癌和非小細胞肺癌患者（乳腺癌採用多西他賽+表柔比星+環磷醯胺/多西他賽+表柔比星聯合化療方案，非小細胞肺癌採用多西他賽/紫杉醇聯合卡鉑化療方案），PEG-rhG-CSF100μg/kg劑量組169例，PEG-rhG-CSF6mg劑量組172例，對照組rhG-CSF5μg/kg劑量組159例，主要療效指標為第1周期3、4度中性粒細胞減少的持續時間，次要療效指標為第1周期3、4度中性粒細胞減少的發生率、中性粒細胞自最低點恢復至2.0×10/L的時間及中性粒細胞減少性發熱發生率。
通過2個周期的觀察，結果顯示，第一周期中3、4度中性粒細胞減少的持續時間，經非劣性檢驗，PEG-rhG-CSF100μg/kg或6mg組均非劣於對照組rhG-CSF5μg/kg組，其在預防3、4度中性粒細胞減少的發生上與rhG-CSF療效相當。3、4度中性粒細胞減少發生率各組間差別無統計學差異（P＞0.05）。中性粒細胞自最低點恢復至2.0×10/L的時間，各試驗組和對照組中位恢復時間均為2.00天，組間比較均無統計學差異（P＞0.05）。中性粒細胞減少性發熱發生率，各組間差別無統計學差異（P＞0.05）。
第二周期中，3、4度中性粒細胞減少發生率組間差別有統計學差異（P=0.0111），顯示試驗組3、4度中性粒細胞減少發生率低於對照組。中性粒細胞減少性發熱發生率，各組間差別無統計學差異（P＞0.05）。
*採用協方差模型分別計算PEG-rhG-CSF100μg/kg組、PEG-rhG-CSF6mg組與對照組之間最小二乘均數差值的Dunnet法校正的單側97.5%可信區間進行非劣效檢驗。
綜合Ⅲ期臨床試驗結果，於化療後48小時單次注射聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液100μg/kg或6mg固定劑量，不良反應發生率低，程度輕，結合抗體產生率低且不產生中和抗體，療效確切。單次注射聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液100μg/kg或6mg固定劑量與連續注射重組人粒細胞刺激因子5μg/kg/天比較，防治華聯引起的中性粒細胞減少的療效相當。
試驗藥物（PEG-rhG-CSF）：於化療給藥48小時單次皮下注射100μg/kg或6mg。
對照藥物（rhG-CSF）：在化療給藥48小時開始每日一次連續注射5μg/kg/天，連續套用14天或經過中性粒細胞最低點後連續兩次中性粒細胞達到5×10/L以上停藥。
Ⅲ期臨床試驗共入選510例乳腺癌和非小細胞肺癌患者（乳腺癌採用多西他賽+表柔比星+環磷醯胺/多西他賽+表柔比星聯合化療方案，非小細胞肺癌採用多西他賽/紫杉醇聯合卡鉑化療方案），PEG-rhG-CSF100μg/kg劑量組169例，PEG-rhG-CSF6mg劑量組172例，對照組rhG-CSF5μg/kg劑量組159例，主要療效指標為第1周期3、4度中性粒細胞減少的持續時間，次要療效指標為第1周期3、4度中性粒細胞減少的發生率、中性粒細胞自最低點恢復至2.0×10/L的時間及中性粒細胞減少性發熱發生率。
通過2個周期的觀察，結果顯示，第一周期中3、4度中性粒細胞減少的持續時間，經非劣性檢驗，PEG-rhG-CSF100μg/kg或6mg組均非劣於對照組rhG-CSF5μg/kg組，其在預防3、4度中性粒細胞減少的發生上與rhG-CSF療效相當。3、4度中性粒細胞減少發生率各組間差別無統計學差異（P＞0.05）。中性粒細胞自最低點恢復至2.0×10/L的時間，各試驗組和對照組中位恢復時間均為2.00天，組間比較均無統計學差異（P＞0.05）。中性粒細胞減少性發熱發生率，各組間差別無統計學差異（P＞0.05）。
第二周期中，3、4度中性粒細胞減少發生率組間差別有統計學差異（P=0.0111），顯示試驗組3、4度中性粒細胞減少發生率低於對照組。中性粒細胞減少性發熱發生率，各組間差別無統計學差異（P＞0.05）。
*採用協方差模型分別計算PEG-rhG-CSF100μg/kg組、PEG-rhG-CSF6mg組與對照組之間最小二乘均數差值的Dunnet法校正的單側97.5%可信區間進行非劣效檢驗。
綜合Ⅲ期臨床試驗結果，於化療後48小時單次注射聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液100μg/kg或6mg固定劑量，不良反應發生率低，程度輕，結合抗體產生率低且不產生中和抗體，療效確切。單次注射聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液100μg/kg或6mg固定劑量與連續注射重組人粒細胞刺激因子5μg/kg/天比較，防治華聯引起的中性粒細胞減少的療效相當。
藥理毒理
藥理作用
聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的作用機理是粒細胞刺激因子與造血細胞的表面受體結合後作用於造血細胞，從而刺激增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化。與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，延長半衰期。
毒理研究
生殖毒性
文獻資料顯示：雄性或雌性大鼠在給予累計周劑量約高於推薦人體劑量的6-9倍時（根據體表面積計算），PEG-rhG-CSF並不影響生殖能力或生育力。
妊娠大鼠在器官形成期、由交配到妊娠前半段、有妊娠早期到分娩及哺乳期開展了三項試驗，當累計劑量約為人推薦劑量的10倍時，結果均未見流產或胎仔畸形。母體給藥累積劑量約相當於人體劑量的3-10倍時，可見胎仔出現暫時性波狀肋骨（於妊娠後期出現，但在哺乳期結束時則未觀察到）。
妊娠家兔在器官形成期隔天皮下注射PEG-rhG-CSF，當累積劑量在人推薦劑量與人推薦劑量4倍範圍內時（根據體表面積計算），可見母體動物食物消耗降低、體重減輕，胎仔體重降低及胎仔頭蓋骨骨化延遲，未見結構畸形。當累積劑量達人推薦劑量的4倍時，可觀察到半數以上孕兔出現著床後丟失及自然流產的發生率增加。
聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）的作用機理是粒細胞刺激因子與造血細胞的表面受體結合後作用於造血細胞，從而刺激增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化。與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，延長半衰期。
毒理研究
生殖毒性
文獻資料顯示：雄性或雌性大鼠在給予累計周劑量約高於推薦人體劑量的6-9倍時（根據體表面積計算），PEG-rhG-CSF並不影響生殖能力或生育力。
妊娠大鼠在器官形成期、由交配到妊娠前半段、有妊娠早期到分娩及哺乳期開展了三項試驗，當累計劑量約為人推薦劑量的10倍時，結果均未見流產或胎仔畸形。母體給藥累積劑量約相當於人體劑量的3-10倍時，可見胎仔出現暫時性波狀肋骨（於妊娠後期出現，但在哺乳期結束時則未觀察到）。
妊娠家兔在器官形成期隔天皮下注射PEG-rhG-CSF，當累積劑量在人推薦劑量與人推薦劑量4倍範圍內時（根據體表面積計算），可見母體動物食物消耗降低、體重減輕，胎仔體重降低及胎仔頭蓋骨骨化延遲，未見結構畸形。當累積劑量達人推薦劑量的4倍時，可觀察到半數以上孕兔出現著床後丟失及自然流產的發生率增加。
藥代動力學
腫瘤患者化療結束後48h皮下注射PEG-rhG-CSF60μg/kg、100μg/kg和120μg/kg，三劑量組的Tmax和消除相半衰期t1/2與劑量無明顯的相關性，清除率具有隨劑量增大而降低的趨勢，Cmax和AUC歲給藥劑量的增大呈非比例增大，即劑量增加1倍，Cmax和AUC分別平均增大3.3倍和4.2倍，表現非線性動力學特徵。
與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF100μg/kg的Tmax明顯後移、消除相半衰期延長、清除率降低。
與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF100μg/kg的Tmax明顯後移、消除相半衰期延長、清除率降低。
貯藏
於2-8℃避光保存和運輸。
包裝
安瓿包裝，1支/小盒，預裝式注射器包裝，1支/小盒。
有效期
24個月
執行標準
YBS00252015
