異氯黴素

異氯黴素

異氯黴素(meta-nitrochloramphenicol, m-CAP)是氯黴素同分異構體,是氣相色譜(GC)檢測氯黴素殘留的一種內標物,用它作內標物是氯黴素痕量分析中提高定量準確性的一種有效方法。

異氯黴素的合成路線可分六步進行。(l)a碳原子氫的嗅代;(2)與六次甲基四胺形成季銨鹽;(3)在乙醇濃鹽酸中水解成伯胺;(4)胺被二氯乙醯氯醯化;(5)與甲醛反應生成β-羥基酮;(6)還原酮基。

基本介紹

  • 中文名:異氯黴素
  • 外文名:meta-nitrochloramphenicol
  • 套用:氣相色譜(GC)檢測氯黴素殘留
異氯黴素,氯黴素,異氯黴素的合成,α-溴代間-硝基苯乙酮(A),α-溴代苯乙酮六次甲基四銨鹽(B),間硝基-α-氨基苯乙酮(C),α-二氯乙醯氨基-間-硝基苯乙酮(D),二氯乙醯氨基-羥基-間硝基苯丙酮(E),間硝基苯基-二氯乙醯胺基-丙二醇(F),異氯黴素的純化,重結晶,淨化與分離,純化,

異氯黴素

異氯黴素(meta-nitrochloramphenicol,m-CAP)是氯黴素的同分異構體,是氣相色譜(GC)檢測氯黴素殘留的一種內標物,用它作內標物是氯黴素痕量分析中提高定量準確性的一種有效方法。用它來作為氯黴素的氣相色譜定量與氣相色譜/質譜(GC--MS)聯用確證檢測方法的內標物。

氯黴素

氯黴素(chloramphenicol,CAP)是由委內瑞拉鏈黴菌產生的-種廣譜抗生素,1947年由Ehrich等首次從鏈黴菌中分離得到,其化學名為D-蘇阿型-1-對硝基苯基-2-二氯乙醯胺基-1,3-丙二醇。氯黴素也是第-種採用化學合成法產生的抗生素。自1948年上市以來-直是治療傷寒、副傷寒和沙門氏菌的首選藥,氯黴素對G+、G-、支原體、衣原體、立克次氏體均有抑制作用,廣泛用於動物各種細菌性疾病的治療,被人醫臨床和獸醫臨床用於治療葡萄球菌感染。在獸醫臨床用於治療革蘭氏陰性菌引起的多種疾病。
但是氯黴素有嚴重的毒副作用,其主要毒副作用是抑制造血機能,能導致再生障礙性貧血(粒細胞或全血細胞)和其他惡性血液病,且其發生與使用頻率和使用劑量無關。人體對氯黴素較動物更敏感,嬰幼兒的代謝和排泄機能尚不完善,對氯黴素最敏感,可出現致命的灰嬰綜合症。已有1例兒童服用2mg和老年婦女服用約82mg後死亡的報導。氯黴素在組織中的殘留濃度能達到1mg.kg-1以上,對食用者身體健康威脅很大。氯黴素的上述毒性使其成為第-個被禁止用於食品動物的抗生素,因此世界上許多國家限制甚至禁止此藥用於食品動物。歐盟及美國都要求在動物性食品中不得檢出。

異氯黴素的合成

合成路線可分六步進行。(l)a碳原子氫的嗅代;(2)與六次甲基四胺形成季銨鹽;(3)在乙醇濃鹽酸中水解成伯胺;(4)胺被二氯乙醯氯醯化;(5)與甲醛反應生成β-羥基酮;(6)還原酮基。

α-溴代間-硝基苯乙酮(A)

取10.0g(60mmol)間-硝基苯乙酮於三口燒杯中,加入40.0ml氯苯溶解;取3.1ml(9.68g,60mmol)液溴,加入到盛有20ml氯苯的分液漏斗中,搖勻,在攪拌下緩慢滴加至三口燒瓶中。用200W白熾燈照射,反應發生後撤去白熾燈。添加完畢後,攪拌1h,連續用40.0ml的水、碳酸鈉水溶液、飽和氯化鈉水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥,蒸乾溶劑得到14.0g粗產品,產率94.6%。用95%乙醇重結晶得到12.3g(53%)。熔點89-91℃。

α-溴代苯乙酮六次甲基四銨鹽(B)

取9.5g(68mmol)六次甲基四胺粉末溶於57.0ml氯苯中,在室溫攪拌幾分鐘後將溶有15.0g(61mmol)A的5.70ml氯苯加入到燒瓶中,邊加邊攪拌。在室溫下攪拌反應2小時,抽濾。濾渣用400.0ml乙醇洗滌過濾,再用100.0ml乙醇洗滌,重複幾次,真空乾燥,得到22.1g固體,產率94%。

間硝基-α-氨基苯乙酮(C)

稱取25.0g(65mmol)B加入90.0ml95%乙醇,44.0ml的濃鹽酸於三口燒瓶中(裝有攪拌器,溫度計)。混合物在室溫下攪拌16小時。冷卻到5℃過濾。晶狀產物由鹽酸胺和氯化按組成,加入50.0ml水(25℃)攪拌15分鐘,冷卻到10℃抽濾。產品在乾燥器中乾燥,得9.9g固體,產率70%。

α-二氯乙醯氨基-間-硝基苯乙酮(D)

取5.0g(23mmol)C於150.0ml燒瓶中,加入50.0ml苯,3,7g(25mmol)二氯乙醯氯,加熱回流24h,熱過濾。濾液冷卻,蒸乾苯得到5.0g乙醯化產品,產率74%,熔點105-107℃。

二氯乙醯氨基-羥基-間硝基苯丙酮(E)

取乙醯化產物D5.0g(17mmol)於燒瓶中,加入26.0ml無水乙醇,5.4ml(70mmol)37%的甲醛溶液,攪拌5min後加入1.0g碳酸氫鈉,30-35℃水浴,至所有固體溶解。混合物加入冰水混合物中,攪拌至所有固體析出,加水稀釋後冷卻到5℃,收集沉澱,用乙醇,水做重結晶,得到3.3g固體,產率60%,熔點132-135℃。

間硝基苯基-二氯乙醯胺基-丙二醇(F)

2.0gE溶於40.0ml甲醇和2.0ml三氯甲烷的混合溶液中,30℃時加入硼氫化鈉0.3g,劇烈反應後冷卻溶液,加入20.0ml水稀釋,60℃水浴20min,蒸乾甲醇,水溶液層用4.0ml乙酸乙酯洗滌2次,結合有機層,用飽和氯化鈉水洗滌,無水MgSO4乾燥,得到m-CAP1.9g,產率95%,熔點122-125℃。

異氯黴素的純化

重結晶

1.0g m-CAP溶於1.0ml熱無水乙醇中,加入10.0ml水放置過夜,過濾,得到針狀m-CAP固體。

淨化與分離

選用三氯甲烷:甲醇(V/V,80:20)的混合液作洗提液,將之前得到的樣品溶解在適量甲醇中,倒入矽膠柱內,當液面與矽膠頂部相近時,加入洗提液。m-CAP隨洗提液向矽膠柱的下部移動。繼續加足夠量的洗提液,使m-CAP全部從柱子裡洗提下來。用已標號的試管收集洗提液。分別在薄層板上點樣,用三氯甲烷:甲醇(V/V,80:20)的展開劑展開後,在紫外分析儀下分析,將含有m-CAP的洗提液收集在一起,蒸乾溶劑,得m-CAP固體純品。

純化

將m-CAP溶解在適量甲醇中,點樣於用於樣品分離的薄層板上,用三氯甲烷:甲醇(V/V,80:20)的展開劑展開。在紫外分析儀下分析,將Rf值是0.63斑紋處的矽膠刮下,置於燒杯中,用適量的甲醇洗滌,過濾。濾液蒸乾後可得純化較好的m-CAP,測得熔點122-125℃。

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