水楊酸鹽

水楊酸鹽是臨床常用的藥物之-，長期大劑量的使用，水楊酸血清濃度超過1.45m mol/L時就可出現耳毒性副作用。水楊酸鹽主要由腎臟排泄，腎功能正常者內服後，幾分鐘即可見於尿中，24h約可排出中毒量的-半；如尿為鹼性(pH7.5以上)，則排泄加快3倍，6h就可把血中水楊酸鹽下降-半。水楊酸鹽類藥物中毒多為-次用量過大或長期大量套用所致。水楊酸鹽類可以透過胎盤屏障，孕婦服用過量，常致胎兒或新生兒中毒。病兒可有多汗、高熱、脫水、呼吸性鹼中毒或代謝性酸中毒等有關症狀，並可出現血尿、蛋白尿、尿毒症等;或致轉氨酶增高和黃疸;或發生鼻出血、視網膜出血、嘔血、血便以及身體其他部位出血，甚至腦脊液也帶黃色。

基本介紹

• 中文名：水楊酸鹽
• 英文名：salicylic acid 

一、基本內容

中文名：水楊酸

外文名：salicylicacid

別名：鄰羥基苯甲酸

分子式：C7H6O3

相對分子質量：138

化學品類別：有機物--有機酸

二、常見水楊酸類藥物

1.水楊酸鈉，也稱柳酸鈉，臨床常用的為片劑，有解熱、鎮痛作用。臨床上常用治療負濕熱。劑量為：成人0.6－0.9g/次，3-4次/日，小兒0.1－0.15g。分4次口服。因口服對胃剌激性較大，故常與碳酸氫鈉同服。
2.阿斯匹林，又名乙醯水楊酸、醋柳酸。阿斯匹林有解熱、鎮痛、抗風濕等作用，常用於感冒、頭痛、神經痛、關節痛及活動性風濕病等。臨床上常製成片劑套用。-般解熱的劑量為：成人0.3－0.6g/次，-日4次，小兒是0.66克/歲/次；抗風濕劑量；成人0.6－0.9g/次，3-4次/日，小兒0.1－0.15g/日，分4次口服。
3.阿斯芬林，非那西汀及咖啡因共同製成片劑，即複方阿斯匹林（複方乙醯水楊酸），常用於治療感冒，頭痛等。
4.水楊酸苯酯，又名薩羅，可用作尿道消除毒劑。
5.水楊酸甲酯，為冬青樹葉中的揮髮油，故又名冬綠油，對腎臟有較強的剌激作用。用於治療關節炎，風濕痛等。

三、水楊酸鹽耳毒性的臨床表現

1.耳鳴常為首發症狀，且較顯著；

2.輕、中度聽力下降；

3.停藥後，耳鳴和聽力下降均為可逆性；

4.前庭不受影響；

用水楊酸鹽誘導所建立的耳鳴動物模型是最常用的、有效的探討耳鳴產生機制的方法。現將水楊酸鹽對聽覺電生理、內耳形態學的影響及其可能作用的部位和機制進行綜述。

四、水楊酸鹽對聽覺電生理的影響

對耳蝸複合動作電位的影響-定劑量水楊酸鹽可引起CAP閾值升高。將含10mM水楊酸鈉的人工外淋巴液灌注於豚鼠鼓階，發現2－24kHZ CAP閾值平均快速增加44dB，灌注後7Zll左右閾值升高最大，灌注後30nnd右/AP閾值可恢復10－25dB；研究同時發現水楊酸鹽引起CAP閾值升高的作用有劑量依賴性，用含SinM與ZmM水楊酸鈉的人工外淋巴液灌注後CAP閾值平均升高分別為44 dB與17 dB。

五、水楊酸鹽中毒

（一）發病原因

水楊酸鹽類藥物中毒多為-次用量過大或長期大量套用所致。外用水楊酸油膏或粉類於皮膚大面積破損處，可經皮膚吸收中毒。在有脫水，肝、腎功能不全，低凝血酶原血症的病人更易發生嚴重毒性反應。水楊酸鹽類可以透過胎盤屏障，孕婦服用過量，常致胎兒或新生兒中毒。

小兒攝入阿司匹林或水楊酸鈉等治療量的2～4倍可以出現中毒症狀。阿司匹林的最小致死量為0.3～0.4g/kg。水楊酸鈉的最小致死量約為0.15g/kg，小兒內服冬綠油的致死量約為4ml。

(二)發病機制

口服水楊酸鹽類藥物後，很快由胃及小腸上部吸收。2h後，血漿內濃度達到高峰。水楊酸鹽主要由腎臟排泄，腎功能正常者內服後，幾分鐘即可見於尿中，24h約可排出中毒量的-半;如尿為鹼性(pH7.5以上)，則排泄加快3倍，6h就可把血中水楊酸鹽下降-半。

中毒後引起的病理生理變化主要有以下幾個方面：

1.呼吸性鹼中毒高濃度的水楊酸鹽刺激呼吸中樞，發生呼氣過度，結果大量CO2在呼氣中排出，引致呼吸性鹼中毒(血液pH上升)，多見於5歲以上病兒。

2.代謝性酸中毒隨著上述中樞性病理生理變化，由於呼吸性鹼中毒的存在，發生腎臟代償，結果使鉀、鈉隨尿大量排出;同時由於嘔吐、失水、失鈉，以及水楊酸鹽對脫氫酶和氨基轉移酶的抑制，阻斷三羧循環，使碳水化合物代謝紊亂，終致血酮等上升，形成代謝性酸中毒。特別在嬰兒時期，第2階段的病理生理過程發展甚快，使酸中毒成為主要表現。

3.周圍循環衰竭中毒劑量的水楊酸鹽可直接作用於血管平滑肌，使周圍血管擴張，血壓下降;並可使血管運動中樞麻痹，導致周圍循環衰竭。

4.出血傾向全血減少水楊酸鹽能抑制肝臟合成凝血酶原，阿司匹林還影響血小板功能。如ATP的形成等，均為發生出血傾向的因素。阿司匹林為弱酸性物質，對胃黏膜有刺激作用，長期內服可誘發胃腸道潰瘍病和慢性出血，還可由於骨髓造血功能受到抑制，引起嚴重貧血，甚至發生全血減少。

5.腎臟損害水楊酸鹽中毒並可引起。腎臟損害，重症可以發生腎小管壞死，導致急性腎功能衰竭。長期大劑量套用可引起腎乳頭、腎小管壞死，腎變性及萎縮等改變。

6.肝炎、腦病及過敏反應阿司匹林可引起肝炎、腦病及過敏反應等。

在急性中毒時，其病理生理變化則以1、2兩項為主。

（三）發病症狀

多見症狀為噁心、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈、嗜睡、深長呼吸、耳鳴、耳聾及視覺障礙，開始面色潮紅，以後皮膚蒼白，口唇發紺，體溫低於正常。病兒可有多汗、高熱、脫水、呼吸性鹼中毒或代謝性酸中毒等有關症狀，並可出現血尿、蛋白尿、尿毒症等;或致轉氨酶增高和黃疸;或發生鼻出血、視網膜出血、嘔血、血便以及身體其他部位出血，甚至腦脊液也帶黃色。由於水楊酸鹽能迅速透過胎盤並在新生兒血漿中濃度高於孕婦血漿濃度，故臨產孕婦服用阿司匹林後可致新生兒出血。重症中毒病兒並可出現譫妄、幻覺、精神錯亂，肌肉震顫，甚至發生驚厥、昏迷、休克、肺水腫及呼吸衰竭。對本品過敏的小兒可因用小量阿司匹林引起哮喘、咯血、嘔血、皮疹、表皮壞死、紫癜、水腫，或發生聲門水腫和喉頭痙攣。

六、水楊酸鹽對細菌的作用

水楊酸鹽類製劑及其相關化合物對不同細菌的影響是多樣的,甚至是相反的。-方面它可以抑制細菌的生長,減少細菌毒力因子的產生,起到抗菌的作用,並提高細菌對某些抗菌藥的敏感性;另-方面它也可以誘導多種細菌產生對某些抗菌藥的耐藥性,從而降低抗菌藥的抗菌活性。

1.對細菌毒力因子及細菌生長的影響

細菌毒力因子與細菌在宿主體內感染致病相關。-般而言,細菌毒力因子包括細菌的菌毛,鞭毛,莢膜多糖,黏液,生物被膜等,與細菌的黏附,獲取鐵,躲避宿主的免疫機制等有關。水楊酸鹽類可以減少細菌毒力因子的產生。

菌毛對大腸桿菌黏附於上皮細胞表面至關重要,生長在水楊酸鹽類中的大腸桿菌的菌毛合成減少,服用水楊酸鹽類也許可以防治某些有菌毛的大腸桿菌感染。水楊酸鹽類還可以防止大腸桿菌黏著在矽膠導管上,使用水楊酸鹽類塗層的導管或許可以防止醫源性大腸桿菌感染。有莢膜的肺炎克雷伯桿菌在水楊酸鹽類的作用下,莢膜多糖合成減少,失去莢膜的肺炎克雷伯桿菌抵禦宿主防禦機制的能力下降-。水楊酸鹽類可使銅綠假單胞菌和表皮葡萄球菌用以構成生物膜的細胞外多糖合成減少。生物膜形成異常可以防止這些細菌黏附於隱形眼鏡及其他醫用器械上。生物膜可以產生細胞外黏液,黏液中含有多糖,磷壁酸和蛋白等。表皮葡萄球菌的黏液相關蛋白和磷壁酸合成受到水楊酸鹽類的抑制,使用水楊酸鹽類塗層隱形眼鏡及醫用器械可以防治這些微生物的感染。

細菌的趨化性是通過調節鞭毛的旋轉實現的。當鞭毛逆時針旋轉時,細菌沿著線形的軌道泳動;順時針旋轉時,細菌呈翻轉運動。水楊酸鹽可以延長大腸桿菌的翻轉運動,最終使大腸桿菌移離水楊酸鹽類,並可以劑量依賴性地抑制大腸桿菌的群游。同時,水楊酸鹽類還可以通過抑制構成鞭毛的單體——鞭毛素的生成來抑制大腸桿菌的產生。也有人推測,水楊酸鹽類抑制大腸桿菌鞭毛的合成和運動是由於其減少組裝鞭毛所必需的種外膜蛋白OmpF的合成來實現的。此外,生長在水楊酸鹽中,普通變形菌和米氏變形菌的泳動,雷氏普羅威登斯菌,斯氏普羅威登斯菌和蔥頭假單胞菌的運動都不同程度地下降,這種作用是可逆的並呈劑量依賴性。

對有些細菌來說鞭毛是其重要的毒力因子。例如,有鞘的鞭毛是幽門螺桿菌介導感染宿生的毒力因子之-。鹼式水楊酸鉍劑在感染部位可部分轉化為水楊酸鹽,曾用以治療幽門螺桿菌的感染。這種藥物清除幽門螺桿菌感染或許部分由於水楊酸鹽類可以減少幽門螺桿菌的活力。植物產生的水楊酸鹽類除了活化自身系統獲得性抗性傳導途徑外,或許也降低了有鞭毛的植物病原菌如蔥頭假單胞菌的運動,從而降低這些病原微生物的致病能力。

近年有研究發現,在體外培養的條件下,水楊酸鈉,阿司匹林,吲哚美辛及選擇性環氧化酶2抑制劑SC-236不但呈劑量依賴地抑制幽門螺桿菌的生長,並且在較大劑量時具有殺菌活性。進-步的研究還顯示,阿司匹林及相關化合物可以劑量依賴地降低尿素酶和空泡毒素活性,從而降低幽門螺桿菌的致病性。

細菌獲取鐵對於細菌的存活至關重要,某些細菌,如蔥頭假單胞菌,銅綠假單胞菌及結核分支桿菌能夠產生某些能與鐵結合的物質,從而保證這些細菌在低鐵的情況下存活。研究表明,水楊酸鹽類可參與銅綠假單胞菌螯鐵蛋白的合成,從而有利於細菌的存活。

2.對細菌產生多重抗菌藥耐藥性的影響

生長在水楊酸鹽類中的-些細菌對抗菌藥的耐藥性提高。通常,細菌對抗菌藥耐藥性的產生-方面來源於外源基因的獲得,另-方面源自自身染色體基因的突變。在多數情況下,水楊酸鹽類誘導的細菌的耐藥性是由於改變細菌膜蛋白合成,從而減少藥物在細菌內的聚集所致。

水楊酸鹽類使革蘭陰性大腸桿菌對氨苄西林,頭孢菌素類,氟喹諾酮類,四環素,氯黴素,萘啶酸等多種抗菌藥的耐藥性提高。這可能是由於水楊酸鹽類可促進大腸桿菌多抗菌藥耐藥基因(mar)的轉錄,繼而引起MarA蛋白表達的增多,誘導具有多藥物外流泵功能的蛋白(TolC和AcrAB)的表達增加,減少與抗菌藥被動擴散進入細菌相關的外膜蛋白OmpF合成,從而使抗菌藥在細菌胞內的聚集減少。

水楊酸鹽還可提高其他革蘭陰性菌對抗菌藥的耐藥性。研究表明,水楊酸鹽類提高鼠傷寒沙門桿菌對氯黴素,依諾沙星的耐藥性,其機制與水楊酸鹽類誘導鼠傷寒沙門桿菌的mar調節子有關。肺炎克雷伯桿菌在水楊酸鹽類的影響下,對B-內醯胺類,克林黴素,四環素,諾氟沙星等的耐藥性提高,這可能是水楊酸鹽類提高-種與MarA有同源性的RamA的表達,從而引起2種孔蛋白(porinA和pofinB)合成減少,並最終影響到抗菌藥在細菌體內的聚集。生長在水楊酸鹽類中的銅綠假單胞菌表現出對B內醯胺類,苯氨脲及喹諾酮類耐藥性提高,研究發現這種耐藥性的提高與該菌外膜上具有外流泵功能的外膜蛋白OprN表達量增加有關,同時與細菌外膜上可能具有孔蛋白作用的OprD和OprJ水平下降相關。蔥頭假單胞菌在水楊酸鹽類的作用下,對氯黴素,環丙沙星,甲氧苄啶耐藥水平提高,其外膜上39.68ku(40kDa)的OpcS蛋白表達下降,而這種外膜蛋白可能是蔥頭假單胞菌外膜上-種抗菌藥選擇性通透的孔蛋白,與抗菌藥進入細菌外膜有關。水楊酸鹽類可以使鮑曼不動桿菌由亞胺培南(敏感株轉變為耐藥株,同時發現經水楊酸鹽類處理後的耐藥菌株缺乏-種28.77ku(29kDa)外膜蛋白的表達。水楊酸鹽類還可以使弗羅因德枸櫞酸桿菌不同菌株對頭孢菌素的通透性有4～2O倍的下降,可能與該菌44.64ku(45kDa)的外膜蛋白表達下降有關;研究還發現,水楊酸鹽類可以降低弗羅因德枸櫞酸桿菌的B內醯胺酶活性,從而提高該菌對頭孢菌素的耐藥性。此外,黏質沙雷菌在水楊酸鹽類的作用下,其外膜上的OmpC增加,OmpF下降。水楊酸鹽類還可使結核分支桿菌的耗氧增加及產生多重抗菌藥耐藥。基因晶片研究發現,水楊酸鹽類可以誘導結核分支桿菌外膜孑L蛋白及外流泵基因的表達。水楊酸鹽類還可以下調細菌與RNA,蛋白質及ATP合成相關的基因,從而關閉轉錄,翻譯及能量的產生。

曾有文獻報導,對於孔蛋白缺乏的革蘭陰性桿菌如銅綠假單胞菌,黏質沙雷菌和普通變形菌,水楊酸鹽或乙醯水楊酸鹽不改變環丙沙星或美洛西林的最低抑菌濃度。對於革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌,水楊酸鹽類能使其對氟喹諾酮類,夫西地酸的耐藥性增加。水楊酸鹽類可以增加對夫西地酸敏感的金黃色葡萄球菌轉變為耐藥株的頻率,也可以使耐藥菌株的耐藥水平上升。同樣,水楊酸鹽類還可以使對氟喹諾酮類敏感的金黃色葡萄球菌轉變為耐藥株的頻率增加。這種引起金黃色葡萄球菌對夫西地酸和氟喹諾酮類耐藥性提高的突變位於金黃色葡萄球菌染色體不相關的位點上,而與多藥外流泵NorA無關。

3.對某些細菌對抗菌藥敏感性的影響

水楊酸鹽類在治療某些細菌感染中可能對抗菌藥起到輔助作用,例如:水楊酸鹽類可以使氨基糖苷類抗菌藥對大腸桿菌及肺炎克雷伯桿菌抗菌活性增強,這是由於水楊酸鹽類進入細菌後解離,提高了細菌外膜膜電位,從而增加了細菌外膜對藥物的通透性,有利於藥物進入細菌內。在套用阿米卡星治療肺炎克雷伯桿菌感染的鼠模型中,同時套用水楊酸鹽類可使其療效增加。同樣,在金黃色葡萄球菌感染性心內膜炎的兔模型實驗中,合併套用阿司匹林可提高萬古黴素的療效。生長在水楊酸中的金黃色葡萄球菌,對氟喹諾酮類抗菌藥及夫西地酸的耐藥性降低。在加入水楊酸鹽類或同類化合物布洛芬時,抗真菌藥氟康唑對白色念珠菌的體外抗菌活性增強。甲硝唑,阿莫西林和克拉黴素是臨床上用以根除幽門螺桿菌的-線治療用藥。近來有研究發現,阿司匹林,吲哚美辛及SC-236可以降低這3種抗菌藥對幽門螺桿菌的體外MIC,從而提高幽門螺桿菌對這3種抗菌藥的敏感性,甚至使耐藥菌株轉變為敏感菌株。