施達賽

施達賽（達沙替尼片），本品用於治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

基本介紹

• 藥品名稱：施達賽
• 藥品類型：處方藥

藥品名稱

通用名稱：達沙替尼片

商品名稱：施達賽 SPRYCEL^®

英文名稱：Dasatinib Tablets

漢語拼音：Dashatini Pian

成份

本品主要成份為達沙替尼，化學名稱為：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-醯胺，一水合物。
化學結構式：

分子式：C₂₂H₂₆ClN₇O₂S·H₂O
分子量：488.01（無水游離基） 506.02（一水合物）

性狀

本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

規格

（1）20mg；（2）50mg；（3）70mg；（4）100mg

用法用量

應當由具有白血病診斷和治療經驗的醫師進行治療。

Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。

Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別於早晚口服（見【注意事項】）。

片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。

治療持續時間：在臨床試驗中，本品治療均持續至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到細胞遺傳學或分子學緩解[包括完全細胞遺傳學緩解（CCyR）、主要分子學緩解（MMR）和MR4.5]後停止對慢性疾病結局治療的影響進行研究。

為了達到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規格。推薦根據患者的反應和耐受性情況進行劑量的增加或降低。

劑量遞增：

在成年Ph+ CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對於進展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。

不良反應發生時的劑量調整：

骨髓抑制：

在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細胞輸注。出現耐藥性骨髓抑制（如中性粒細胞減少症狀持續超過7天）的可使用造血生長因子。表1總結了進行劑量調整的指南。

表1：對中性粒細胞減少症和血小板減少症的劑量調整

ANC:中性粒細胞絕對計數

非血液學不良反應：

如果在達沙替尼用藥過程中發生了重度非血液學不良反應，那么必須停止治療，直至事件解決。隨後，治療可以以適當降低後的劑量重新開始，劑量降低的程度根據最初事件的嚴重程度來定。

兒童患者：由於缺少安全性和療效數據，不推薦本品用於兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學特點”）。

老年患者：在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。

肝功能損害：輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。儘管如此，本品應慎用於肝功能損害的患者（見【注意事項】和【藥代動力學】）。

腎功能損害：尚未在腎功能降低的患者中進行本品的臨床試驗（試驗排除了血清肌酐濃度>1.5倍正常上限的患者）。由於達沙替尼及其代謝產物在腎臟的清除率<4%，因此，腎功能不全的患者預期不會出現全身清除率的降低。

不良反應

國外安全性數據

下列數據反映了臨床研究中2712例患者（包括324例新診斷的慢性期CML患者及2388例伊馬替尼耐藥或不耐受的CML或Ph+ ALL患者對本品的暴露情況。2712例接受達沙替尼患者的平均中位治療持續時間為19.2個月（範圍0-93.2個月）。

在針對新診斷的慢性期CML患者的III期研究（至少隨訪5年）中，本品（範圍為0.03至72.7個月）和伊馬替尼（範圍為0.3至74.6個月）的中位治療持續時間均為60個月。1618例慢性期CML患者的中位治療持續時間為29個月（範圍為0至92.9個月）。在1094例進展期CML或Ph+ALL患者中，患者的中位治療持續時間為6.2個月（範圍為0至9.32個月）。

在接受治療的2712例患者中，18%患者的年齡≥65歲，5%患者的年齡≥75歲。

大部分達沙替尼治療組患者均在某個時間出現了不良反應。在所有2712例接受達沙替尼的患者中，520例（19%）因發生了不良反應而終止治療。大部分反應均為輕度至中度。

在針對新診斷的慢性期CML患者的III期研究中，通過至少12個月的隨訪，5%接受本品治療的患者及4%接受伊馬替尼治療的患者由於不良反應中止了治療。在至少60個月的隨訪後，累積中止率分別為14%和7%。在1618例接受達沙替尼治療的慢性期CML患者中，329例（20.3%）患者報告了造成治療終止的不良反應，而在1094例接受達沙替尼治療的進展期疾病患者中，有191例（17.5%）患者報告了造成治療終止的不良反應。

大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達沙替尼治療。在慢性期CML的臨床研究（隨訪24個月）中，215例對伊馬替尼不耐受的患者中，有10例出現了與既往接受伊馬替尼治療時同等程度的3級或4級的非血液學毒性；這10例患者中的8例可通過降低藥物劑量得到控制，並可以繼續接受本品治療。

基於至少12個月的隨訪，接受本品治療的新診斷的慢性期CML患者中報告的最常見不良反應包括液體瀦留（包括胸腔積液）(19%)、腹瀉(17%)、頭痛(12%)、皮疹(11%)、肌肉骨骼疼痛(11%)、噁心(8%)、疲勞(8%)、肌痛(6%)、嘔吐(5%)和肌肉炎症(4%)。在至少60個月的隨訪後，皮疹（14%）、肌肉骨骼疼痛（14%）、頭痛（13%）、疲勞（11%）、噁心（10%）、肌痛（7%）、嘔吐（5%）和肌肉炎症或痙攣（5%）的累積發生率增加≤3%。液體瀦留和腹瀉的累積發生率分別為39%和22%。接受本品治療的對既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的患者中報告的最常見不良反應包括液體瀦留（包括胸腔積液）、腹瀉、頭痛、噁心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發熱。接受本品治療的對既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的患者中與藥物相關的中性粒細胞減少症的發生率為5%。

針對對既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的患者的臨床研究中推薦在開始本品治療前，伊馬替尼應停用至少7天。

在本品臨床研究及上市後的患者中報告了下列不良反應（實驗室檢查結果異常除外）（見表2）。按系統器官分類和發生率列出了以下反應。頻率的定義如下：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；不常見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至<1/1,000）；不詳（不能利用現有上市後數據估計）。在每個頻率組內，不良反應按嚴重程度遞減的順序列出。

表2：臨床研究中報告的不良反應總結

a 包括食慾下降、早飽、食慾增加。

b 包括中樞神經系統出血、大腦血腫、大腦出血、硬膜外血腫、顱內出血、出血性卒中、蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫和硬膜下出血。

c 包括腦利鈉肽增加、心室功能障礙、左心室功能不全、右心室功能不全、心衰、急性心衰、慢性心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒張功能不全、射血分數降低和心室衰竭、左心室衰竭、右心室衰竭和心室功能減退。

d 不包括胃腸道出血和CNS出血；這些不良反應分別是在系統器官分類“胃腸道疾病”和“神經系統疾病”下報告的。

e 包括藥物疹、紅斑、多形性紅斑、皮膚紅變、剝脫性皮疹、全身紅斑、生殖器疹、熱疹、粟粒疹、汗疹、膿皰性銀屑病、皮疹、紅斑疹、皰疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒疹、膿皰疹、水皰疹、皮膚脫落、皮膚刺激、毒性皮疹、水泡性蕁麻疹和血管炎症。

f 在上市後的情況下，有Stenvens-Johnson綜合徵個案的報告。無法確定這些黏膜與皮膚的不良反應是與達沙替尼直接相關還是與伴隨用藥直接相關。

g 包括重力性水腫、局部水腫、外周水腫。

h 結膜水腫、眼部水腫、眼部腫脹、眼瞼水腫、面部水腫、唇腫、黃斑水腫、口腔水腫、眼眶水腫、面腫。

i 液體過剩、液體瀦留、胃腸道水腫、全身性水腫、水腫、心臟病導致的水腫、腎周積液、術後水腫、內臟水腫。

j 生殖器腫脹、切口部位水腫、生殖器水腫、陰莖水腫、陰莖腫脹、陰囊水腫、皮膚腫脹、睪丸腫脹、外陰陰道腫脹.* 更多詳情見“部分不良反應描述”。

部分不良反應描述

骨髓抑制

本品治療會伴有貧血、中性粒細胞減少症和血小板減少症。上述事件在進展期CML或Ph+ ALL患者中要比慢性期CML患者更為早見和常見（見【注意事項】）。

出血

服用本品的患者中報告了與藥物相關的出血事件（從瘀斑和鼻衄到3級或4級的胃腸道出血和CNS出血）（見【注意事項】）。

液體瀦留

多種不良反應例如胸腔積液、腹水、肺水腫和伴或不伴淺表性水腫的心包積液可統一描述為“液體瀦留”。在新診斷的慢性期CML研究中，至少隨訪60個月後，達沙替尼相關的液體瀦留事件包括胸腔積液（28%）、淺表性水腫（14%）、肺高壓（5%）、全身性水腫（4%）和心包積液（4%）。充血性心力衰竭/心功能不全和肺水腫的發生率<2%。

12個月時達沙替尼相關胸腔積液（所有級別）的累積發生率為10%， 24個月時為14%，36個月時為19%，48個月時為24%，60個月時為28%。共有46例接受達沙替尼的患者出現了復發性胸腔積液。17例患者發生了2次獨立事件，6例患者發生了3次事件，18例患者發生了4至8次事件，5例患者發生了>8次胸腔積液。

至首次發生達沙替尼相關的1級或2級胸腔積液的中位時間為114周（範圍：4至299周）。不到10%的胸腔積液患者發生了重度的（3級或4級）達沙替尼相關胸腔積液。至首次發生≥3級沙替尼相關胸腔積液的中位時間為175周（範圍：114至274周）。達沙替尼相關胸腔積液（所有級別）的中位持續時間為283天（~40周）。

胸腔積液通常都是可逆的，且可以通過中斷SPRYCEL治療並使用利尿劑或其他適當的支持性治療而進行處理（見第4.2和4.4部分）。在發生藥物相關胸腔積液的達沙替尼治療組患者（n=73）中，45例（62%）中斷了治療，30例（41%）降低了劑量。此外，34例（47%）患者接受了利尿劑，23例（32%）接受了皮質激素，20例（27%）同時接受了皮質激素和利尿劑。9例（12%）患者接受了治療性的胸腔穿刺術。

6%的達沙替尼治療組患者由於藥物相關的胸腔積液而終止了治療。

胸腔積液並未損害患者獲得應答的能力。在接受達沙替尼治療的胸腔積液患者中，96%達到了cCCyR，82%達到了MMR，50%達到了MR4.5（儘管發生了中斷給藥或劑量調整）。

更多關於慢性期CML以及進展期CML或Ph+ ALL患者的信息見【注意事項】。

肺動脈高壓(PAH)

報導過出現與達沙替尼暴露相關的肺動脈高壓（經右心導管插入術確診的前毛細血管肺動脈高壓）。這些病例是在開始達沙替尼治療後（包括治療一年多之後）報告的肺動脈高壓。在達沙替尼治療期間報告肺動脈高壓的患者常常正合併使用其他藥物或者合併除潛在腫瘤之外的疾病。肺動脈高壓患者在停用達沙替尼後觀察到血流動力學和臨床參數改善。

QT間期延長

在針對新診斷的慢性期CML患者的III期研究中，至少隨訪12個月後，1例(< 1%)接受本品的患者QTcF > 500 msec（見【注意事項】）。至少隨訪60個月後，無其他患者報告QTcF > 500 msec。

在5項針對對既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的患者的II期臨床研究中，對按照預先指定的時間點獲取的865例接受本品70mg每日2次治療患者的重複基線和治療時ECG的數據集中進行閱讀。使用Fridericia’s法對QT間期進行心率校正。在第8天的所有給藥後時間點，QTcF間期自基線的平均改變為4–6msec，其95%置信區間的上限<7msec。在臨床試驗中接受本品的2,182例患者中，15（1%）例患者報告了QTc延長的不良反應。21名患者（1%）的QTcF延長至>500msec（見【注意事項】）。

嚴重的皮膚反應

患者在使用本品時曾經報告嚴重的皮膚黏膜反應的個例，包括Stevens-Johnson綜合徵和多形性紅斑。出現嚴重皮膚黏膜反應的患者如果沒有發現其他病因，則應該永久停用本品。

心臟不良反應

應小心監測有心臟疾病風險因素或病史的患者是否有符合心功能不全的症狀或體徵並且應進行適當評估和治療（見第【注意事項】）。

B型肝炎再激活

有報告BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）與B型肝炎再激活有關。在一些實例中，本品在與其他BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑聯合使用時，造成急性肝功能衰竭或爆發性肝炎結果導致肝移植或致命性結局。

在針對對既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的慢性期CML患者的3期劑量最佳化研究（中位的治療持續時間為30個月）中，接受本品100mg，每日1次治療的患者中胸腔積液和充血性心衰/心功能不全的發生率要低於接受本品70mg，每日2次治療的患者。接受100mg，每日1次的治療組患者中骨髓抑制的發生率也較低（見下面的實驗室檢查結果異常）。接受100mg、每天1次治療組患者中的中位治療時間為37個月（範圍1至91個月）。表3a列出了以推薦的100mg、每天1次起始劑量接受治療時所選擇的部分不良反應的累積發生率。

表3a：III期劑量最佳化研究中報告的部分不良反應：（對伊馬替尼不耐受或耐藥的慢性期CML）a

a 在接受100mg、每天1次的推薦起始劑量的人群中(n=165)報告的III期劑量最佳化研究結果

在針對進展期CML和Ph+ ALL患者的III期劑量最佳化研究中，針對加速期CML患者的中位治療持續時間為14個月，針對急粒變CML患者為3個月，針對急淋變CML患者為4個月，針對Ph+ ALL患者為3個月。表3b中列出了以推薦的140mg、每天1次起始劑量接受治療時的部分不良反應。還研究了70mg、每天2次的劑量。140mg、每天1次方案的有效性與70mg、每天2次的方案相近，但是安全性更好。

表3b：在III期劑量最佳化研究中報告的部分不良反應：進展期CML和Ph+ALL

a 在推薦起始劑量（140mg、每天1次）人群中（n=304）III期劑量最佳化研究在2年最終研究隨訪時報告的結果。

b 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒張功能不全、射血分數降低和心室衰竭。

實驗室檢查結果異常

血液系統：

在新診斷的慢性期CML III期研究中，至少隨訪12個月後，服用本品的患者中報告了以下3級或4級實驗室檢測異常：中性粒細胞減少(21%)、血小板減少(19%)和貧血(10%)。在至少60個月的隨訪後，中性粒細胞減少症、血小板減少症和貧血的累積發生率分別為29%、22%和13%。

在接受本品治療、發生3級或4級骨髓抑制的新診斷的慢性期CML患者中，至少隨訪12個月後，1.6%的患者一般在短時間暫停給藥和/或減量後及永久停止治療後恢復。在至少60個月的隨訪後，由於3級或4級骨髓抑制而永久停藥的累積發生率為2.3%。

在既往對伊馬替尼治療耐藥或不耐受的CML患者中均出現血細胞減少（血小板減少症，中性粒細胞減少和貧血）。然而，血細胞減少的發生還主要取決於疾病的階段。表4列出了3級或4級血液學異常的發生率。

表4：針對對既往伊馬替尼治療耐藥或不耐受的患者的臨床研究中的CTC 3/4級血液學實驗室檢查結果異常

a III期劑量最佳化研究中2年研究隨訪時報告的結果。

b CA180-034研究中推薦起始劑量（100mg、每天1次）組的結果。

c CA180-035研究中推薦起始劑量（140mg、每天1次）組的結果。

CTC分級：中性粒細胞減少症（3級≥0.5–<1.0×10/L，4級<0.5×10/L）；血小板減少症（3級≥25–<50×10/L，4級<25×10/L）；貧血（血紅蛋白3級≥65–<80g/L，4級<65g/L）。

接受100mg 每日1次治療的患者中3級或4級細胞減少症的累積發生率在2年和5年時相似，包括中性粒細胞減少症（35%與36%）、血小板減少症（23%與24%）和貧血（13%與13%）。

在出現3級或4級骨髓抑制的患者中，通常可以通過短暫中斷用藥和/或劑量降低得以恢復。只有5%的患者需要中止治療。多數患者可以繼續治療而沒有進一步骨髓抑制的證據。

生化異常：

在新診斷的慢性期CML研究中，至少隨訪12個月後，4%接受本品治療的患者報告3級或4級低磷酸鹽血症，3級或4級的轉氨酶、肌酐或膽紅素升高的發生率≤1%。在至少60個月的隨訪後，3級或4級低磷酸鹽血症的累積發生率為7%，3級或4級肌酐和膽紅素升高的累積發生率為1%，而3級或4級轉氨酶升高的累積發生率仍然1%。沒有這些實驗室生化參數異常導致的本品治療中止。

2年的隨訪

在慢性期CML患者中，3級或4級的轉氨酶或膽紅素升高的發生率1%。在進展期CML和Ph+ ALL患者中，上述指標升高的發生率增加至1%至7%。通常可以通過降低劑量或中斷治療得以控制。在慢性期CML的III期劑量最佳化研究中，患者中3級或4級轉氨酶或膽紅素升高的發生率均≤1%，在四個治療組中的發生率接近且均較低。在進展期CML和Ph+ ALL的III期劑量最佳化研究中，所有治療組患者中3級或4級轉氨酶或膽紅素升高的發生率為1%至5%。

基線水平正常的達沙替尼治療組患者中大約有5%在研究期間出現了3級或4級的一過性低鈣血症。一般而言，這種血鈣降低均不伴有臨床症狀。出現3級或4級低鈣血症的患者常常通過口服補鈣即可得以恢復。所有各期的CML患者均報告了3級或4級的低鈣血症、低鉀血症和低磷血症，但是急粒變或急淋變CML和Ph+ ALL患者中這些事件的發生率增加。慢性期CML患者中3級或4級的肌酐升高的發生率<1%，而在進展期CML患者中的發生率增加至1%至4%。

其他特殊人群

雖然本品在老年患者重點安全性特徵與其在年輕人群中的安全性特徵類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現常見的不良反應例如疲勞、胸腔積液、呼吸困難、咳嗽、下消化道出血和食慾不良，而且更有可能發生不太常見的不良反應例如腹脹、眩暈、心包積液、充血性心衰和體重降低，應當對其進行密切的觀察（見【注意事項】）。

中國安全性數據

在中國進行的一項開放、單臂、多中心研究中，共有121例患者接受了達沙替尼治療（慢性期CML的起始劑量為100mg QD，加速期CML/急變期CML/Ph+ ALL的起始劑量為70mg BID），隨訪時間為18個月。多數接受本品治療的患者出現了不良反應。大多數反應為輕度至中度。不同疾病期的中國患者報告的最常見的非血液學不良反應包括胸腔積液、腹瀉、頭痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和發熱。報告了與藥物相關的出血事件，從鼻衄到3或4級的胃腸道出血和CNS出血（見【注意事項】）。

各疾病期經選擇報告的不良反應見表5。

表5：中國患者報告的藥物不良反應

CTC分級：中性粒細胞減少症（3級≥0.5–<1.0×10/L，4級<0.5×10/L）；血小板減少症（3級≥25–<50×10/L，4級<25×10/L）；貧血（血紅蛋白3級≥65–<80g/L，4級<65g/L）。

大多數骨髓抑制和液體瀦留相關的不良事件可以通過中斷給藥、減低劑量或支持性治療而恢復。1例急變期CML患者由於血小板減少症而停止治療，1例由於胸腔積液而停止治療。

另外，在新診斷的慢性期CML研究中，入組了37名中國患者（達沙替尼組18名，伊馬替尼組19名）。經過至少24個月的隨訪，達沙替尼治療組17名（94.4%）患者和伊馬替尼治療組17名（89.5%）患者仍在繼續參與研究。24個月隨訪時，中國患者中沒有報告與藥物有關的嚴重不良事件。沒有中國患者由於藥物相關的不良事件而停止治療。中國患者人群中，達沙替尼組最常見的與藥物有關的液體瀦留不良事件是全身性水腫（17%）。1例(6%)受試者報告與藥物有關的胸腔積液。與藥物有關的液體瀦留的不良事件均為非重度（3級到4級）。在達沙替尼治療的中國患者中，3~4級血小板減少發生率和3~4級中性粒細胞減少發生率分別為33%和33%。該骨髓抑制通常在早期發生，並通過劑量中斷、減量或標準支持治療措施可控制。 總體上，24個月的安全性隨訪與已知的安全性數據一致。

禁忌

對達沙替尼或任何一種輔料過敏的患者，禁用本品。

注意事項

臨床相關的相互作用

達沙替尼是細胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑。因此，當與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調節CYP3A4活性的藥物同時使用時，有可能會出現相互作用（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與能夠強效抑制CYP3A4的藥物或物質（例如酮康唑、曲康唑、紅黴素、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素，西柚汁）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦同時套用強效的CYP3A4抑制劑（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與可以誘導CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥製劑，也稱為聖約翰草）同時使用可大大降低達沙替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風險。因此，接受達沙替尼治療的患者，應該選擇那些對CYP3A4酶誘導較少的藥物進行聯用（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當達沙替尼與具有較窄治療指數的CYP3A4底物聯用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、苄普地爾或麥角生物鹼類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見【藥物相互作用】）。

達沙替尼與組胺-2（H₂）拮抗劑（例如法莫替丁）、質子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時使用可能會降低達沙替尼的暴露。因此，不推薦同時使用H₂拮抗劑和質子泵抑制劑，同時，氫氧化鋁/氫氧化鎂製劑應在給予達沙替尼前至少2小時，或2小時後給藥（見【藥物相互作用】）。

特殊人群

基於一項單劑量藥代動力學研究的結果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見【用法用量】和【藥理毒理】“藥效學特點”）。但是本品應慎用於肝功能損害的患者（見【用法用量】）。

重要不良反應

骨髓抑制：

達沙替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細胞減少症和血小板減少症發生。進展期CML或Ph+ ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為早見和常見。對於進展期CML或Ph+ALL的患者，前2個月內應每周進行一次全血細胞計數，隨後每月一次，或在有臨床指征時進行。對於慢性期CML患者，前12周應每2周進行一次全血細胞計數，然後每3個月一次或在有臨床指征時進行。對於進展期CML或Ph + ALL患者，前2個月內應每周進行一次全血細胞計數，然後每月一次或在有臨床指征時進行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時停用達沙替尼或降低劑量處理（見【用法用量】和【不良反應】）。

出血相關事件：

在慢性期CML的患者中（n=548），5例接受達沙替尼的患者(1%)發生3級或4級出血。在對接受達沙替尼推薦劑量的進展期CML患者（n=304）進行的臨床研究中，重度中樞神經系統（CNS）出血的發生率為1%。有1個病例出現了致死性後果並與通用毒性標準（CTC）的4級血小板減少症相關。進展期CML患者中3級或4級的胃腸道出血（包括死亡）的發生率為6%，通常都需要中斷治療並輸血。進展期CML患者中其他3級或4級出血的發生率為2%。這些患者中大部分出血相關事件均伴隨有3級或4級的血小板減少症（見【不良反應】）。此外，體外和體內的血小板檢測提示，本品的治療對血小板活化作用具有可逆的影響。

如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應當謹慎。

液體瀦留：

達沙替尼會伴有液體瀦留。

在針對新診斷的慢性期CML患者的III期臨床研究中，在至少60個月的隨訪後，達沙替尼治療組和伊馬替尼治療組中分別有13例（5%）和2例 (1%)患者報告3級或4級液體瀦留（見【不良反應】）。在所有接受達沙替尼治療的慢性期CML患者中，32例（6%）以推薦劑量接受達沙替尼的患者發生了重度液體瀦留（n=548）。在針對以推薦劑量接受達沙替尼的進展期CML或Ph+ALL患者的臨床研究中（n=304），3級或4級液體瀦留的發生率為8%，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發生率分別為7%和1%。在這些患者中，3級或4級肺水腫和嚴重的肺高壓的發生率均為1%。出現提示胸腔積液或其他液體瀦留症狀（例如活動時或休息時新發呼吸困難或呼吸困難加重、胸膜炎性胸痛或乾咳）的患者應當立即進行胸部X線的評價或視具體情況進行其他影像診斷。液體瀦留事件的常規處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。3級或4級的胸腔積液可能需要進行胸腔穿刺術和吸氧治療。應考慮進行劑量調整。年齡≥65歲的患者比年輕患者更有可能出現胸腔積液、呼吸困難、咳嗽、心包積液和充血性心衰，應當對其進行嚴密的觀察。

肺動脈高壓（PAH）

曾報導過與達沙替尼治療相關的經右心導管插入術確診的肺動脈高壓（PAH）。這些病例中，在開始達沙替尼治療後（包括治療一年多之後）報告過肺動脈高壓。在達沙替尼治療期間報告肺動脈高壓的患者常常正服用合併用藥或者除潛在惡性腫瘤疾病外還患有合併疾病。

在開始達沙替尼治療前，應評估患者是否有潛在心肺疾病的症狀和體徵。對開始治療後產生呼吸困難和疲勞的患者應評估常見病因，包括胸腔積液、肺水腫、貧血或肺部浸潤。在此評估期間，應遵循非血液學不良反應的處理指南（見【用法用量】）。若不良反應為重度，則應暫停治療直至事件解決或改善。若未發現其他診斷，則應考慮肺動脈高壓的診斷。如果確診了肺動脈高壓，應永久停用達沙替尼。應按照標準實踐指南進行隨訪。接受達沙替尼治療發生肺動脈高壓的患者在停止達沙替尼治療後觀察到血流動力學和臨床參數改善。

QT間期延長：

體外數據表明，達沙替尼有可能會延長心室復極（QT間期）（見【藥理毒理】“臨床前安全性數據”）。

在針對新診斷的慢性期CML的III期研究中接受達沙替尼治療的258例患者及接受伊馬替尼治療的258例患者中，通過至少60個月的隨訪，每組中各1例患者(< 1%)報告QTc延長的不良反應。接受達沙替尼治療的患者中QTcF較基線的中位改變為3.0 msec，而接受伊馬替尼治療的患者中為8.2 msec。每組中各1例患者(< 1%)的QTcF > 500 msec。

在II期臨床試驗中接受達沙替尼治療的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期（QTcF）自基線的平均改變為4-6msec；所有自基線平均改變的95%置信區間的上限均<7msec（見【不良反應】）。在臨床試驗中接受達沙替尼的2,182例患者中，15例（<1%）患者報告了QTc延長的不良反應。21例（1%）患者的QTcF>500msec。達沙替尼應當慎用於出現或可能出現QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血症或低鎂血症的患者、先天性QT延長綜合症的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環類藥物治療的患者。在給予達沙替尼治療前應當糾正低鉀血症或低鎂血症。

心臟不良反應

在對519例新診斷的慢性期CML患者（包括既往患有心臟疾病的患者）的隨機試驗中研究了達沙替尼。服用達沙替尼的患者中報告了充血性心力衰竭/心功能不全、心包積液、心率失常、心悸、QT間期延長及心肌梗死（包括致死性事件）的心臟不良反應。有心臟疾病風險因素或病史的患者中心臟不良事件的發生頻率更高。應小心監測有心臟疾病風險因素（例如高血壓、高脂血症、糖尿病）或病史（例如既往經皮冠狀動脈介入術、確診的冠狀動脈疾病）的患者是否有符合心功能不全的症狀或體徵，例如胸痛、氣短和發汗。

如果產生了這些臨床症狀或體徵，建議醫生暫停達沙替尼用藥。在消退後，恢復達沙替尼治療前應進行功能評估。對輕/中度事件（≤2級），可按原劑量恢復達沙替尼治療，對重度事件（≥3級），按減量水平恢復治療。應定期監測繼續治療的患者。

具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。

B型肝炎再激活

本品有個別病例報告BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）與B型肝炎（HBV）再激活有關。在一些實例中，本品在與其他BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑聯合使用時發生HBV再激活，致急性肝功能衰竭或爆發性肝炎而導致肝移植或致命性結局。

使用本品治療前，應考慮按照已發布的指導原則考慮篩查HBV。建議檢測結果為HBV血清學陽性的患者使用本品治療時向專科醫生諮詢。

攜帶HBV的患者需要BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制劑治療時，在治療過程中和治療結束後的數月內，應密切監測活動性HBV感染的臨床和實驗室指征。建議使用本品治療時出現HBV再激活的患者應立即諮詢專科醫生。

乳糖

100mg日劑量的本藥品含有135mg的乳糖一水合物，140mg日劑量的本藥品含有189mg的乳糖一水合物。患有罕見的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用該藥品。

對駕駛和操作機器能力的影響

尚未進行研究來評價達沙替尼對駕駛和操作機器能力的影響。應當告知患者在接受達沙替尼治療期間可能會出現一些不良反應，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機器時應當謹慎。

處置注意事項

本品含有一個片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛生從業人員接觸活性物質。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛生從業人員應當戴上一次性的化療手套進行適當處置以使皮膚暴露的風險降至最低。

任何未使用的藥品或廢料均應在符合當地規定的情況下進行處置。

若內包裝開封或破損，請勿使用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡婦女

必須告知育齡婦女在治療期間採取有效的避孕措施。

妊娠

動物研究已經證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。基於人體經驗，懷疑在妊娠期間服用達沙替尼可導致先天性畸形，包括神經管缺陷，以及對胎兒有害的藥理作用。藥物上市後有報導在妊娠期間服用該藥的婦女出現自然流產及胚胎或胎兒異常。除非有明確的需要，否則本品不套用於妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，或是患者在服用該藥期間發生妊娠，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。

非臨床研究中，在低於在人體內進行達沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達沙替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m/天] 和家兔：0.5mg/kg/天 [6 mg/m/天]）下，能夠導致胚胎-胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產生的母體AUC分別是105 ng·hr/mL（0.3倍於人類女性接受70 mg每日2次之後獲得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍於人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。

哺乳

目前有關達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關達沙替尼的物理化學數據和現有的藥效學/毒理學數據表明該藥可以分泌進入乳汁，並且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間，應停止母乳餵養。

生殖力

達沙替尼對精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應當採取有效的避孕措施。

由於缺少安全性和療效數據，不推薦本品用於兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學特點”）。

兒童用藥

由於缺少安全性和療效數據，不推薦本品用於兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學特點”）。

老年用藥

在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特徵與其在年輕人群中的安全性特徵類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現常見的不良反應例如疲勞、胸腔積液、呼吸困難、咳嗽、下消化道出血和食慾不良，而且更有可能發生不太常見的不良反應例如腹脹、眩暈、心包積液、充血性心衰和體重降低，應當對其進行密切的觀察。

藥物相互作用

可能增加達沙替尼血漿濃度的活性成分

體外研究表明，達沙替尼是CYP3A4的底物。達沙替尼與強效抑制CYP3A4的藥物或物質（例如酮康唑、伊曲康唑、紅黴素、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素、西柚汁）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦經全身給予強效的CYP3A4抑制劑。如果患者無法避免強效CYP3A4抑制劑系統給藥治療，則應對患者的毒性反應進行密切監測。

根據體外實驗的結果，在臨床相關的濃度下，達沙替尼與血漿蛋白的結合率大約是96%。尚未進行研究來評價達沙替尼與其它蛋白質結合藥物的相互作用。發生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。

可能降低達沙替尼血漿濃度的活性成分

當達沙替尼在每晚給予600mg的利福平（強效CYP3A4誘導劑），連續給藥8天后，達沙替尼的AUC降低了82%。其它能夠誘導CYP3A4活性的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥製劑例如聖約翰草）可能也會增加達沙替尼代謝並降低達沙替尼的血漿濃度。因此，不推薦強效CYP3A4誘導劑與達沙替尼同時使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導劑的患者中，應當使用其它酶誘導作用較低的藥物。

組胺2拮抗劑和質子泵抑制劑：

長期使用H₂拮抗劑或質子泵抑制劑（例如法莫替丁和奧美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能會降低達沙替尼的暴露。在一項針對健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時給予法莫替丁可使達沙替尼暴露降低61%。在接受本品治療的患者中，應當考慮使用抗酸藥替換H₂拮抗劑或質子泵抑制劑（見【注意事項】）。

抗酸藥：

非臨床數據證實，達沙替尼的溶解度依賴於pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時使用可使單次給予本品的AUC降低55%，C_max降低58%。然而，當在單次給予本品前2小時給予抗酸藥時，未觀察到達沙替尼的濃度或暴露發生相關的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時或給藥後2小時服用（見【注意事項】）。

血漿濃度可被達沙替尼改變的活性成分

達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。在一項針對健康受試者的研究中，單次給予100mg的達沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一種CYP3A4底物）的AUC和C_max分別增加20%和37%。不能排除多次給予達沙替尼後會增加這種作用的可能性。因此，當達沙替尼與已知具有較窄治療指數的CYP3A4底物同時使用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、苄普地爾或麥角生物鹼類（麥角胺，雙氫麥角胺）（見【注意事項】）。

體外研究數據表明，達沙替尼具有與CYP2C8底物（如格列酮類）相互作用的潛在風險。

藥物過量

臨床研究中本品過量僅限於個案病例。2例患者報告了最高的用藥過量（280mg/天，持續1周），這兩個病例均出現顯著的血小板計數降低。由於達沙替尼會伴有3級或4級的骨髓抑制（見【注意事項】），攝入超過推薦劑量藥物的患者應當密切監測其骨髓抑制情況，並給予適當的支持性治療。

動物急性用藥過量與心臟毒性相關。心臟毒性證據包括嚙齒類動物接受≥100 mg/kg（600 mg/m）單次給藥後出現的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m）單次給藥後出現的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。

臨床試驗

中國臨床研究結果

在一項開放、單臂、多中心研究中評估了達沙替尼口服起始劑量為100mg QD用於慢性期CML和起始劑量為70mg BID用於進展期CML（加速期、急粒變和急淋變）或Ph+ ALL對中國患者的安全性和療效。所有患者既往均接受過伊馬替尼治療，且對伊馬替尼治療耐藥或不耐受。為了提高療效或控制毒性，允許進行劑量調整（見【用法用量】）。

在慢性期患者中，主要療效終點是主要細胞遺傳學緩解（MCyR）。在進展期CML或Ph+ ALL患者中，主要研究終點是CHR和OHR。此外，還報告了進展期CML或Ph+ ALL患者中的主要血液學緩解（MaHR）率。研究共入選140例患者，其中121例患者（59例慢性期CML患者，25例加速期CML患者，35例急變期CML患者，2例Ph+ ALL患者）至少接受了1個達沙替尼給藥劑量。由於入選的伊馬替尼不耐受患者數量較少（N=9，6.7%），因此該患者組的結果沒有單獨列出，而與伊馬替尼耐藥患者的結果合併。

慢性期CML：

共59例患者接受了達沙替尼100mg QD治療。自診斷至開始治療的中位時間為46.3個月（範圍：5.42-214.6）。在78.0%患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600mg/日。除伊馬替尼之外，81.4%患者之前接受過羥基脲或阿那格雷治療，52.5%患者之前接受過干擾素治療。中位治療持續時間為19.32個月（範圍為1.64-29.70個月）。日平均劑量中值為97.0mg/日，範圍為39.0-140.0mg/日。在12個月的隨訪期內，MCyR率為50.8%，CCyR率為44.1%。達到MCyR的中位時間為12.1周。療效結果見表9。在至少12個月的隨訪期內，30例達到MCyR的患者中無1例患者出現疾病進展。大多數（55例[93.2%]）慢性期CML患者在18個月隨訪期內無疾病進展。

加速期CML：

共25例加速期CML患者接受了達沙替尼70mg BID治療。自診斷至開始治療的中位時間為72.0個月（範圍：18.04-140.71）。在60.0%患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600mg/日。在40%患者中，伊馬替尼的最高劑量大於600mg/日。除伊馬替尼之外，88%患者之前接受過羥基脲或阿那格雷治療，76%患者之前接受過干擾素治療，52%患者之前接受過除伊馬替尼、羥基脲或阿那格雷或干擾素之外的化療。中位治療持續時間為20.99個月（範圍為3.35-29.60個月）。日平均劑量中值為116mg/日，範圍為75-195mg/日。在18個月的隨訪期內，CHR率為52.0%，OHR率為92.0%，MaHR率為84.0%。40.0%患者達到了MCyR，28%患者達到了CCyR。達到CHR的中位時間為16.0周，達到MaHR的中位時間為12周。療效結果見表9。在18個月的隨訪期內，11例達到CHR的患者中有2例患者在此研究期內失去了CHR。大多數（16例[64.0%]）加速期CML患者在18個月隨訪期內無疾病進展。

急淋變或急粒變CML和Ph+ ALL：

共37例急變期CML/Ph+ ALL患者接受了達沙替尼70mg BID治療。自診斷至開始治療的中位時間為30.4個月（範圍：4.04-276.96）。在67.6%患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600mg/日。在29.7%患者中，伊馬替尼的最高劑量大於600mg/日。除伊馬替尼之外，81.1%患者之前接受過羥基脲或阿那格雷治療，43.2%患者之前接受過干擾素治療，62.2%患者之前接受過除伊馬替尼、羥基脲或阿那格雷或干擾素之外的化療。中位治療持續時間為3.06個月（範圍為0.30-26.84個月）。日平均劑量中值為137mg/日，範圍為41-179mg/日。在18個月的隨訪期內，CHR率為16.2%，OHR率為35.1%，MaHR率為29.7%。21.6%患者達到了MCyR，16.2%患者達到了CCyR。達到CHR或MaHR的中位時間為12周。療效結果見表9。在最短18個月的隨訪期內，6例達到CHR的患者中有1例患者在此研究期內失去了CHR。急變期CML和Ph+ ALL患者的中位PFS為4.3個月（2.6-7.4個月）。

表6：基於中國患者的單臂臨床研究療效

a 粗體數字是主要終點的結果。

b 細胞遺傳學緩解的標準：主要血液學緩解（MaHR）=完全血液學緩解(CHR) + 無白血病證據（NEL）。

CHR（慢性期CML）：白細胞≤規定的ULN，血小板<450,000/mm3，外周血中無原始細胞或早幼粒細胞，外周血中幼粒細胞+晚幼粒細胞<5%，外周血中嗜鹼性粒細胞<20%，髓外組織未受波及。

CHR（進展期CML/Ph+ ALL）：白細胞≤規定的ULN，ANC≥1000/mm，血小板≥100,000/mm3，外周血中無原始細胞或早幼粒細胞，骨髓原始細胞≤5%，外周血中幼粒細胞+晚幼粒細胞<5%，外周血中嗜鹼性粒細胞<20%，髓外組織未受波及。

NEL：與CHR的標準相同，但ANC≥500/mm3並且<1,000/mm3，或血小板≥20,000/mm3並且≤100,000/mm3。

c 細胞遺傳學緩解的標準：完全（中期分裂相Ph+ 0%）或者部分（>0%-35%）。MCyR（0%-35%）包括完全和部分緩解。

n/a=不適用 CI=置信區間。

藥物毒理

藥理作用

達沙替尼屬於蛋白激酶抑制劑，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構型均可結合。

體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結果表明，達沙替尼可以克服由下列原因導致的伊馬替尼耐藥：BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。

在使用鼠CML模型所單獨進行的體內試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進展，同時延長了荷瘤小鼠（源於生長在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經系統）的生存期。

毒理研究

在一系列基於小鼠、大鼠、猴和家兔進行的體外和體內試驗中對達沙替尼的非臨床安全性特點進行了評價。

主要毒性發生在胃腸道、造血系統和淋巴系統。在大鼠和猴中發生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個靶器官。在大鼠中，伴隨著骨髓的變化，紅細胞指標出現了最少至輕度的降低；類似的變化還出現在猴中，但是發生率更低。發生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統和淋巴系統的改變在停止治療後都是可逆的。

在治療最多9個月的猴中發生的腎臟改變僅限於基礎的腎臟礦化作用的增加。在一項針對猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對猴或大鼠的重複給藥研究中未觀察到該現象。在大鼠中，達沙替尼可在體外抑制血小板聚集並在體內延長表皮出血時間，但是不會導致自發性出血。

在套用hERG和浦肯野纖維法進行的體外達沙替尼活性分析表明，該藥可能會延長心室復極（QT間期）。然而，一項基於猴（清醒狀態下接受遙測）的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發生變化。

達沙替尼在體外細菌細胞分析（Ames試驗）中不具有致突變性，同時，在一項體內大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達沙替尼在體外對分裂的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞具有致畸性。

尚未研究達沙替尼對男性和女性生育力的影響。然而，在多個種屬中完成的重複劑量毒性研究結果提示，達沙替尼可能會潛在地損害生殖功能和生育力。在雄性動物中獲得的作用證據包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達沙替尼給藥引起猴子宮炎症和礦化，以及嚙齒類動物的卵巢囊腫和卵巢肥大。

在一項常規的大鼠生殖力和早期胚胎髮育研究中，達沙替尼並未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發育研究中，達沙替尼同樣也導致了胚胎死亡，同時伴有大鼠產仔數的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應均發生在不會導致母體毒性的劑量水平下，表明達沙替尼在著床至器官形成這段時間內是一種選擇性的生殖毒物。

在小鼠中，達沙替尼可以導致免疫抑制，該效應與劑量相關，且通過劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項針對小鼠成纖維細胞的體外中性紅攝取光毒性試驗中，達沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達沙替尼，使其暴露達到最多3倍於人接受推薦的治療劑量（根據AUC）後的暴露時，被認為在體內不具有光毒性。

在兩年的致癌性研究中，大鼠經口給予達沙替尼0.3、1、3mg/kg天。最高劑量組血漿藥物暴露量與人70mg每天2次給藥劑量下暴露量相當。達沙替尼高劑量組雌性動物中，子宮及宮頸鱗狀細胞癌和乳頭狀瘤的發生率增加，並有統計學意義。在低劑量組雄性動物中前列腺瘤發生率增加，並有統計學意義。大鼠致癌性研究結果與人類的相關性未知。

藥代動力學

基於229例健康成年受試者和106例患者（包括22例中國患者）評價了達沙替尼的藥代動力學。
吸收：
達沙替尼經口服後可被快速吸收，在0.5-3小時內達到峰值濃度。口服後，在25mg至120mg，每日2次的劑量範圍內，平均暴露（AUCτ）的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時。
來自健康受試者的數據表明，在高脂飲食30分鐘後單次給予100mg的達沙替尼可使達沙替尼的平均AUC增加14%。服用達沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達沙替尼的平均AUC增加21%。所觀察到的食物作用並不能代表與臨床相關的暴露的改變。
分布：
在患者中，達沙替尼具有較大的表觀分布容積（2,505L），表明該藥物可以廣泛地分布於血管外。體外試驗表明，達沙替尼在臨床相關的濃度下與血漿蛋白結合率大約為96%。
代謝：
達沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個酶參與了代謝產物的形成。在接受100mg的[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼的健康受試者中，原形達沙替尼占血漿中循環放射性的29%。血漿濃度和在體外測定的活性表明，達沙替尼的代謝產物不太可能在所觀察到的藥物藥理學活性中發揮主要作用。CYP3A4是主要負責達沙替尼代謝的酶。
達沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時間依賴性抑制劑。在臨床相關的濃度下，達沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。達沙替尼不是人類CYP酶的誘導劑。
清除：
該藥主要通過糞便清除，大部分是以代謝產物的形式。單次口服[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼後，大約89%劑量在10天內清除，其中分別有4%和85%放射性從尿液和糞便中回收。原形的達沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1%和19%，其餘的劑量為代謝產物。
肝腎功能損害：
一項達沙替尼單劑量藥代動力學研究本品對肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量，其劑量相當於健康受試者接受70mg劑量。對於相當於調整劑量為70mg的中度肝損害受試者，其達沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47%和8%。對於相當於調整劑量為70mg的重度肝損害受試者，其達沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43%和28%（見【用法用量】和【注意事項】）。
達沙替尼及其代謝產物很少通過腎臟清除。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

HDPE塑膠瓶裝，60片/瓶/盒

鋁/鋁泡罩包裝，20mg，50mg，70mg：14片/盒，28片/盒，56片/盒，60片/盒

100mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒，56片/盒

有效期

36個月

執行標準

進口藥品註冊標準：JX20100121

批准文號

進口藥品註冊證號：

20mg: H20160432,H20160454, H20160455

50mg: H20160433, H20160456, H20160457

70mg: H20160434, H20160458, H20160459

100mg: H20160435, H20160460, H20160461

生產企業

Bristol-Myers Squibb Company