抗阿爾茨海默病藥

抗阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)藥，是指治療阿爾茨海默的藥物，目前FDA批准的5種 AD治療藥物均屬於對症治療藥物，影響疾病進程的藥物仍處於初步研究階段。

1 AD的發病機制假說

阿爾茨海默病是在 1906年首次由德國精神病學家和神經發病學家Alzheimer Alois發現、並以其名字命名的老年痴呆，是一種慢性神經退行性疾病。AD的主要臨床表現為記憶力逐漸減退、認知功能發生障礙、行為異常和社交障礙等。目前的研究表明，AD患者的主要病理學特徵是β-澱粉樣蛋白（Aβ）聚集成老年斑，細胞內 Tau蛋白異常聚集形成神經元纖維纏結（NFT）和神經元死亡。近年來，針對 AD的發病機制，在早期的膽鹼能神經元假說、Aβ毒性假說和 Tau蛋白假說等基礎上，研究相對較少的炎症假說、胰島素假說、氧化不平衡假說和基因突變假說也越來越受關注。AD的具體發病機制目前尚未完全研究透徹，只是存在多種假說，包括膽鹼能神經元假說、Aβ毒性假說、Tau蛋白假說、胰島素假說、自由基損傷假說等[1]。然而，AD是由遺傳因素和環境因素共同引發的一種複雜性疾病，單一的假說並不能解釋 AD的全部發病特徵。

2針對膽鹼能神經元假說的藥物

乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI）是到目前為止，臨床上使用最為廣泛的AD治療藥物。FDA批准用於治療AD的 5種藥物中除了美金剛屬於NMDA受體拮抗藥外，其餘 4種[他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、加蘭他敏（Galanthamine）和卡巴拉汀（Rivastigmine）]均屬於 AChEI。其中，他克林由於肝毒性較大，已逐漸被其他 3種藥物取代。但是最新的研究發現，他克林可抑制 AD患者腦中分泌出來的微管蛋白和微管結合蛋白的磷酸化過程，提示他克林具有作用於除AChE以外的其他治療AD的新靶點。Minarini A等合成的他克林衍生物中部分候選藥物的肝毒性較低，且具有抑制膽鹼酶活性、抗氧化、鈣離子拮抗和金屬螯合等作用。因此，他克林衍生物有望成為新的多靶點AD治療藥物。多奈哌齊是一種可逆性的 AChEI，其活性較他克林強，且選擇性高、無肝毒性，是繼他克林之後的輕、中度 AD患者的首選治療藥物。近年，使用更高劑量的多奈哌齊用於改善患者的長時記憶是研究熱點，但研究結果存在諸多爭議。加蘭他敏是膽鹼酯酶的一種競爭性可逆抑制劑，同時能夠調節神經元菸鹼型受體（N受體）的活性，且吸收較好，作用時間較長。但有研究表明，加蘭他敏的治療效果有限，對 AD患者各項心理測試指標並非都有提高作用。卡巴拉汀的結構與乙醯膽鹼類似，因此可作為 AChE的結合底物，與乙醯膽鹼競爭結合 AChE形成氨基甲醯化複合物，使得乙醯膽鹼在一定的時間內可以不被水解，從而促進乙醯膽鹼能神經的傳導。卡巴拉汀與 AChE的結合屬於“假性不可逆性”抑制，可抑制酶活性達 10 h左右，且其對 AChE的抑制具有劑量依賴性，高劑量（每日 6～12 mg）對AD患者的認知功能等方面具有較好的改善作用。卡巴拉汀可同時對 AChE 和BuChE 有抑制作用。更有研究證實，AD 患者服用卡巴拉汀後，其腦脊液中 BuChE 明顯減少，患者認知功能顯著改善。還有證據顯示，BuChE與認知功能改善的相關程度高於AChE。所以，目前已有研究者合成了大量的卡巴拉汀類似物，以期從中選出 AChEI 活性較高、選擇性更好且同時具有抑制 BuChE活性的藥物，同時也希望能夠選擇出具有專一活性的 BuChEI，以拓展AD治療藥物的研發方向。石杉鹼甲（Huperzine A）是從石杉科植物千層塔中提取出的一種生物鹼，是一種強效的膽鹼酯酶可逆抑制劑。其作用特點與卡巴拉汀相似，但作用維持時間比卡巴拉汀長。石杉鹼甲屬於非競爭性的 AChEI，且同時對 NMDA受體具有拮抗作用。石杉鹼甲目前在國內用於治療 AD較普遍，且價格相對較低、安全指數大、穩定性好。但是，由於未被美國 FDA批准用於治療AD，所以在國外的套用較受局限。近年來，AChEI 的研究主要集中在植物來源的膽鹼酯酶抑制劑及其衍生物，包括生物鹼類、萜類、莽草酸衍生物類等。但從它們中直接提取或仿照合成的膽鹼酯酶抑制劑的作用效果並不理想，如毒扁豆鹼的苯羥基丙氨酸衍生物的Ⅱ期臨床試驗表明，其能提高 AD患者的認知能力，但Ⅲ期臨床試驗則發現與安慰劑組患者比較差異並無統計學意義。所以，針對植物來源的膽鹼酯酶抑制劑或其衍生物，還需作進一步的基團修飾，才有望研究出療效更好的膽鹼酯酶抑制劑[2]。

3針對Aβ毒性假說的藥物

Aβ毒性假說是 AD致病機制中占主導地位的學說。Aβ主要是由α、β和γ分泌酶分泌不正常，引起 APP水解異常所致。Aβ具有神經毒性，當其含量升高后，細胞並不能將其代謝掉，反而會在細胞中大量積累，形成Aβ老年斑，促使神經元細胞損傷或死亡。近年，2種針對 Aβ的被動免疫疫苗 Bapineuzumab和 Solanezumab在Ⅲ期臨床慘遭失敗，但依據這一假說而研究的藥物種類仍很多。

4針對Tau蛋白假說的藥物

Tau 蛋白與 Aβ一樣，都是 AD 藥物開發的重要靶點。但是，由於近期針對Aβ假說的藥物的開發陷入了僵局，越來越多的研究者將研究重點轉向了以 Tau 蛋白為靶點的藥物研究。其研究對象主要可分為 3種，即 Tau蛋白聚集抑制劑、促進 Tau蛋白分解的複合物和Tau蛋白過度磷酸化抑制劑。研究表明，可溶性的 Tau蛋白在轉變成寡聚體和纖維絲的過程中會產生神經毒性。因此，抑制 Tau蛋白聚集成多聚體結構也許能阻止毒性的產生，同時還能增加單體 Tau蛋白的含量以達到穩定微管的作用。亞甲藍（MTC）已被眾多研究者認為是最有發展前途的 Tau蛋白聚集抑制劑之一，因為它不僅能起到抗氧化作用，還能減少 Aβ寡聚化，更重要的是 MTC 對 Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC 的Ⅱ期臨床研究已證明其對輕、中度 AD 患者有治療效果，Ⅲ期臨床研究也正在啟動中。其他 Tau蛋白聚集抑制劑如羅丹寧、氮雜卡賓等目前都還處於前期研究階段。GSK-3、CDK5 和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是與 Tau蛋白高度磷酸化緊密相關的酶，但目前針對這些靶點開發的藥物主要還是集中在 GSK-3。針對 GSK-3 靶點，研究得比較多的是金屬鋰和 2-丙基戊酸鈉。但由於 GSK-3作用的底物不僅僅是Tau蛋白，一旦升高或降低GSK-3濃度會造成其他代謝途徑的變化而影響到機體的正常功能，所以針對 GSK-3靶點的藥物開發進展比較緩慢。同時，增強細胞內 Tau蛋白的降解也是較有效的方法，如免疫治療、泛素化、熱休克蛋白抑制劑的開發等，這些工作也取得了一定的進展[2]。

5針對炎症假說的藥物

AD的炎症假說屬於 AD發病機制的一個小分支，因為它對 AD的發病影響是建立在其他假說的基礎之上的。針對炎症假說所提出的治療藥物主要是非甾體抗炎藥（NSAIDs），已有研究證明 NSAIDs可調節哺乳動物細胞γ分泌酶的活性，且小鼠實驗也證明 NSAIDs有調節γ分泌酶活性的作用。流行病學研究發現，攜帶 ApoE4等位基因的人群長期使用 NSAIDs可降低患 AD和認知障礙的危險性。NSAIDs可分為非選擇性環氧合酶（COX）-1抑制劑和選擇性 COX-2抑制劑兩大類。然而，一系列的臨床研究證明，其中強的松、羅非考西、尼美舒利和雙氯奈芬等對減緩 AD的發病進程並沒有明顯的作用；只有吲哚美辛可起到延遲 AD發病進程的作用，但其副作用較大，故臨床限制使用。NSAIDs在一定程度上似乎起到了延緩 AD疾病進程的作用，但耐受性和不良反應等將限制其用於臨床治療AD。因此，NSAIDs用於治療AD並不具備良好的前景。

6 中藥抗AD藥物研究

由於中藥在治療 AD 疾病方面有著悠久的歷史和豐富的經驗，因此近年來，國內外眾多學者從中藥及其有效成分著手，針對治療 AD 的天然藥物進行廣泛的研究。我國中藥資源豐富，從天然產物中篩選和開發療效確切、安全無毒的防治 AD 的單味中藥、中藥有效成分及複方製劑等具有獨特優勢。目前，由於 AD 的發病機制不明確，這為 AD 治療藥物的研髮帶來了一定困難，但同時也為中藥在 AD 中的作用研究帶來了契機，中藥作用溫和持久且副作用小，且中藥更注重機體整體的協調，也許將給 AD的治療開創新的局面。石杉鹼甲、銀杏葉提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人參皂苷等天然產物在 AD 治療中的套用及已經完成的臨床前研究，有著重要的開發潛力[3]。

7 展望

從目前研究的 AD發病機制來看，AD的致病因素是非常複雜的。文中綜述的所有假說可能並未完全將其概括，一些還處於初步研究階段或未被發現的機制，如線粒體動力學失衡假說、Ca濃度失衡假說、小膠質細胞影響假說等也許能夠豐富對AD致病因素的描述。在AD發病機制尚未完全研究清楚之前，針對 AD的治療只能是對症治療，這並不能從根本上治癒 AD 患者。所以，找到可逆轉疾病進程的藥物才是攻克AD這一疾病的關鍵。眾多臨床試驗失敗的教訓提示單一靶點的治療對於AD這種複雜疾病很難奏效。而多靶點藥物和雞尾酒組方藥物可能是未來AD藥物研發的一個重要方向。此外通過小分子化合物促進神經再生也可能是一種新的研發策略。中國在天然產物研究方面具有得天獨厚的優勢，很多天然產物都具有多靶點的藥理學活性，並且對神經再生有促進作用，都值得進一步深入開發[4]。