2023年4月14日，根據《麻醉藥品和精神藥品管理條例》有關規定，國家藥品監督管理局、公安部、國家衛生健康委員會決定將自2023年7月1日起奧賽利定列入麻醉藥品目錄。
基本介紹
- 中文名：奧賽利定
- 外文名：Oliceridine
- 化學式：C22H30N2O2S
- 分子量：386.55
- CAS登錄號：1401028-24-7
引言,作用機制,藥理作用,適應證及用法用量,藥物相互作用及用藥監護,臨床套用,最顯著的臨床獲益：不良反應少,或可降低總體醫療成本,誘發較低的痛覺過敏,小結,
引言
中重度疼痛控制不佳可導致患者功能和生活質量受損、恢復時間延遲、阿片類藥物使用延長等，對臨床和經濟結果產生重大影響。
有報導稱約35%和10%的患者在手術後24小時內報告手術部位出現中度和重度疼痛，某些病例中，10%～50%的患者術後急性疼痛甚至可發展為術後3～6個月以上的持續性疼痛。阿片類藥物一直被認為是治療中重度疼痛的重要藥物。然而，其相關呼吸抑制等不良反應的風險限制了阿片類藥物的大劑量的使用，導致急性中重度疼痛控制不佳。這些不良反應不僅降低了患者的依從性，增加患者住院成本，而且長期服用還會降低患者的生活質量。
奧賽利定最早由Trevena公司研發，並於2020年8月7日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市。這一新藥的最大亮點在於它具有出色的鎮痛效果，同時降低了傳統阿片類藥物不良反應（ORAEs）的發生風險。這意味著奧賽利定或許可以成為急性中重度疼痛阿片類藥物更安全的選擇。
作用機制
阿片類藥物主要作用於μ、κ、δ等三個亞型的受體，所有這些受體都與G蛋白偶聯，並激活抑制性G蛋白。阿片類藥物產生的鎮痛效應是通過其對μ-阿片受體（MOR）的作用介導的。MOR是一種抑制性G蛋白偶聯受體（GPCR）。GPCR的內化是一種受體調節手段，與阿片類藥物引發的痛覺過敏（OIH）、耐受性、成癮、胃腸道反應和呼吸抑制等症狀有關。與此同時，MOR還可以激活β-arrestin通路。然而許多研究認為，β-arrestin通路是導致阿片類藥物不良反應的根源。奧賽利定是一種G蛋白偏向性μ-阿片受體激動劑。與嗎啡相比，其對β-arrestin的招募和受體內化較少，僅誘導了較少的β-arrestin信號活性，對G蛋白通路的選擇性大約是β-arrestin的3倍，被稱為“偏配體”。因此，理論上講，奧賽利定比嗎啡具有更低的呼吸抑制可能性，安全性更高。
藥理作用
適應證及用法用量
奧賽利定注射劑主要用於成人疼痛到需要使用阿片類鎮痛藥且替代療法不充分的急性疼痛。對於患者自控鎮痛（PCA），推薦的需求劑量一般是0.35mg，如果對於患者潛在益處大於風險時，可考慮使用0.5 mg；單次給藥劑量不可超過3 mg；每日累積總劑量不應超過27 mg，因為每日總劑量大於27 mg時可能會增加QTc間期延長。若患者所用劑量達到27 mg時疼痛仍控制不佳，則應給予替代鎮痛方案。
藥物相互作用及用藥監護
有體外研究表明，奧賽利定主要由細胞色素P450的CYP3A4和CYP2D6代謝，CYP2C9和CYP2C19對代謝的貢獻較小，將原藥代謝為無活性代謝物。因此和很多藥物具有一定的相互作用。
中強效CYP3A4抑制劑如大環內酯類抗生素（如紅黴素）、唑類抗真菌藥（如酮康唑）、蛋白酶抑制劑（如利托那韋）等，同時給藥可增加奧賽利定的血漿濃度，導致阿片類藥物不良反應的增加或延長。使用CYP3A4抑制劑的患者同時使用奧賽利定時可能需要較低的給藥頻率，需密切監測患者的呼吸抑制和鎮靜。
CYP3A4誘導劑如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等，合用時可降低奧賽利定的血漿濃度，導致鎮痛療效下降或對奧賽利定產生身體依賴性的患者出現戒斷綜合徵。停用CYP3A4誘導劑後，隨著誘導劑作用的減弱，奧賽利定的血藥濃度可能會升高，從而增加或延長療效和不良反應，並可能引起嚴重的呼吸抑制。若不得不與CYP3A4誘導劑同時使用時，可以考慮增加奧賽利定的劑量，直到達到穩定的藥物效果。如果停用CYP3A4誘導劑，考慮減少奧賽利定的劑量並監測呼吸抑制的跡象。
與苯二氮䓬類藥物和其他中樞神經系統抑制劑合用時，由於藥理作用的疊加，可能會導致低血壓、呼吸抑制、深度鎮靜、昏迷和死亡的風險。需要密切關注患者是否有呼吸抑制和鎮靜的跡象。
同其他阿片類藥物一樣，與血清素能神經遞質系統的其他藥物同時使用會導致5-羥色胺綜合徵。若不得不同時使用，應密切監測患者生命體徵，特別是在治療開始和劑量調整期間，若懷疑5-羥色胺綜合徵，應立刻停用。
另外，奧賽利定可能會增強肌鬆弛劑的神經肌肉阻滯作用，並增加呼吸抑制的程度。若同時使用時需要監測患者的呼吸抑制跡象，必要時可減少奧賽利定和肌肉鬆弛劑的劑量。
臨床套用
最顯著的臨床獲益：不良反應少
越來越多的證據表明，與現有的MOR激動劑相比，奧賽利定作為選擇性G蛋白激動劑，產生治療性鎮痛效果的同時減少了阿片類藥物不良反應。Beard T等對奧賽利定的Ⅲ期臨床試驗數據進行匯總，將不嘔吐且不使用補救止吐藥的患者比例作為研究終點發現，奧賽利定組的患者發生術後嘔吐和使用補救止吐藥的幾率顯著低於嗎啡組，表明奧賽利定的胃腸道不良反應發生率更少。
隨著加速康復外科理念的不斷發展，減少術後胃腸道障礙，提高患者術後滿意度是臨床亟待解決的問題。因此，對於術後需要阿片類藥物鎮痛的患者可使用奧賽利定，在實現有效鎮痛的同時減少術後的胃腸道不良反應，減輕患者痛苦。
最新發表的一篇Meta分析中共納入了5個關於奧賽利定治療術後疼痛的隨機對照試驗，研究了奧賽利定、嗎啡與安慰劑在術後疼痛患者中的治療效果和不良事件，結果表明與安慰劑相比，奧賽利定同其他阿片類藥物類似，不良反應主要表現於噁心、嘔吐、睏倦和便秘方面；與嗎啡組相比，0.35mg的奧賽利定具有相同的鎮痛效果，同時奧賽利定組和安慰劑組患者噁心嘔吐的發生率均顯著低於嗎啡組，0.35 mg劑量組的差異更顯著，其噁心和嘔吐不良事件的發生呈劑量依賴性。因此，對於術後的人群急性中重度的疼痛，使用奧賽利定可以降低阿片類藥物的不良反應。
此外Bergese S等進行了一項參與ATHENA試驗的回顧性研究，該研究涵蓋了各種手術類型的患者，研究結果顯示，奧賽利定組的呼吸抑制（OIRD）的發生率為8.0%，而單獨靜脈注射嗎啡或同時使用其他阿片類藥物組為30.7%，奧賽利定可顯著降低患者OIRD的發生。眾所周知，高齡和肥胖會增加阿片類藥物引起的呼吸抑制的風險。Brzezinski M等同樣對該ATHENA臨床試驗進行了探索性分析，其檢查了老年（≥65歲）和（或）肥胖（BMI≥30kg/m2）患者的OIRD發病率，結果表明高齡和（或）高BMI的患者在術後使用奧賽利定與OIRD的風險增加無關。由此得出，高齡和肥胖患者使用奧賽利定呼吸抑制的風險並未增加。以上研究結果提供了關於奧賽利定安全性的有效信息，特別是在高危患者群體中的使用。ATHENA試驗雖然納入了大量高齡、肥胖、患有高血壓、糖尿病等基礎疾病的人群模擬真實臨床情況，但在小兒、孕婦等其他特殊患者中的套用是否仍然安全有效，還需要大量臨床證據證實。
Simons P等研究設計了一項雙盲、隨機、交叉的試驗，比較奧賽利定與嗎啡對老年人呼吸的影響。該研究納入了18名55～89歲CYP2D6基因型的健康志願者，靜脈注射0.5mg或2 mg奧賽利定和2 mg或8 mg嗎啡後對呼吸的影響，結果表明低劑量的奧賽利定對呼吸沒有明顯影響，而大劑量奧賽利定和兩種嗎啡劑量都會引起快速的呼吸抑制，峰值效應發生在使用阿片類藥物後的0.5～1 h內。但是在峰值效應之後，與嗎啡相比，奧賽利定引起的呼吸抑制能更快地（3h內）恢復到基線。對於老年人，這個結果表明奧賽利定和嗎啡相比，奧賽利定的呼吸抑制發生和消除更快，隨著時間的推移，呼吸抑制的程度更小，更安全。
或可降低總體醫療成本
既往有研究進行了一項奧賽利定用於術後疼痛的預算與成本研究，其研究利用臨床試驗和真實世界數據，同時結合區域和國家成本，遵循綜合健康經濟評估報告標準（CHEERS），模擬了奧賽利定的嗎啡的成本效益模型，用於比較使用奧賽利定和嗎啡治療術後急性疼痛的成本和ORAEs的發生情況，結果表明在兩個治療組中均納入了1000例高風險患者的情況下，奧賽利定組發生不良事件的病例數更少，雖增加了止痛藥物支出，但顯著降低了患者因不良反應產生的額外的費用，尤其是噁心嘔吐和呼吸抑制相關的不良反應。這項研究結果表明，奧賽利定在術後疼痛管理中不僅可以減少不良事件的發生，還能夠降低總體醫療成本，從而提高患者的治療效果和經濟效益。
誘發較低的痛覺過敏
阿片類藥物使用過程中需要考慮的另一個併發症是誘發的痛覺過敏（OIH），這是一種對疼痛的敏感性增加和疼痛閾值降低的狀態，在這種狀態下，更高劑量的阿片類藥物可能會矛盾地加重疼痛。
在臨床前試驗中，可以通過測量阿片類藥物治療前後小鼠的機械足爪退縮閾值來評估OIH。Liang DY等研究發現，與基線閾值相比，奧賽利定或嗎啡的4天治療產生了較低的機械爪子撤回閾值。然而，嗎啡治療比奧賽利定更能降低閾值，從而證明奧賽利定產生的致敏程度或OIH沒有嗎啡引起的嚴重。當然其在動物身上的反應和在人體上的反應是否有所不同還需要大量科學合理的的臨床試驗去證明。
小結
阿片類藥物在急性中重度疼痛的處理中是必不可少的，但其使用受到ORAEs的限制。奧賽利定作為一種選擇性G蛋白信號轉導途徑、對β抑制蛋白募集效力較低的µ阿片受體激動劑，起效迅速、半衰期短。由於其獨特的“偏配體”機制，有效鎮痛的同時可以減少呼吸抑制、噁心嘔吐等胃腸道不良反應，可能會成為成人急性中重度疼痛治療更安全的新選擇。
最終，奧賽利定能否成為多模式鎮痛方案的重要組成部分，特別是對於那些有危險因素（如高齡、肥胖和睡眠呼吸暫停）的患者，取決於ORAEs的發生率的降低。
另外，對於燒傷、創傷等非圍手術期急性疼痛和慢性疼痛方面的研究報導也很少，因此仍需大量的臨床試驗證實奧賽利定對於急性疼痛的有效性和安全性。
