哈-斯二氏病

斯-克二氏綜合徵（Fabrys disease）即血管角質瘤綜合徵或安德森-斯-克二氏綜合徵（Andeson-Fabry disease），或α-半乳糖苷酶A缺乏病（alpha-galactosidase A deficiency），於1898年首先由英格蘭的安德森和德國的法布里幾乎同時報導。法布里將該疾病的皮膚表現稱為瀰漫性體血管角質瘤，我們現在仍使用這個詞來描述該疾病的皮膚損害。這種X連鎖的疾病主要發生在半合子的男性，也有許多有關女性患者其他器官受累的報導。本病是一種多器官多系統疾病，包括皮膚病變、神經系統病變、如無汗症、肢端感覺異常、心血管病變、眼部病變、其他如貧血，淋巴組織增生，肝脾腫大，骨無菌性壞死，肌病及低丙種球蛋白血症等。

概述

哈-斯二氏病也稱Hallervorden-Spatz病，為兒童晚期和青少年期遺傳代謝性疾病。主要累及錐體外系統，也是罕見的與鐵元素代謝障礙有關的神經變性病，國內已有少數屍檢的報導。本病由Hallervorden和Spatz（1922）首先報導，以後就以兩人名命此病。

哈-斯二氏病可分為兒童型和成人型，兒童型多見。兒童型多於6～12 歲起病。成人型又稱為晚髮型。在55 歲左右發病，個別在30 歲後發病。常有家族史。

哈-斯二氏病為常染色體隱性遺傳。由於鐵鹽沉積於雙側蒼白球、黑質網狀部，或甚至紅核，導致神經變性，伴有神經元脫失和膠質化。主要臨床表現為兒童和青少年中緩慢進展的強直少動，靜止性震顫，易跌倒，發音緩慢，聲音低沉，小步。美多巴治療效果不明顯。少數患者怕光、吞咽不便、大小便失禁、智慧型減退，甚至痴呆及色素性視網膜炎，並可有視盤萎縮。病程多達10 餘年。起病後10～20 年仍能行走。部分患者可有精神症狀，多數患者出現智力下降及衰退，以及共濟失調、癇性發作等。

疾病名稱

哈-斯二氏病

英文名稱

pigmentary degeneration of the globus pailidus，substantia nigra and rednucleus

別名

Hallervorden-Spatz’s disease；Hallervorden-Spatz病；pigmentary degeneration of the globus pailidus，substantia nigra and re；蒼白球色素性退變綜合徵；蒼白球黑質紅核色素變性

分類

神經內科 > 運動障礙疾病

ICD號

G25.8

病因

哈-斯二氏病病因尚不完全清楚，一般認為是常染色體隱性遺傳，Taylor用DNA連鎖研究發現，該病致病基因位於染色體20p12.3～p13區。

發病機制

發病機制尚不清楚。無明確的特異性生化異常。雙側基底核鐵沉積但不伴有血清鐵含量異常或鐵代謝紊亂，腦脊液、血清及身體其他組織鐵含量正常，鐵蛋白、轉鐵蛋白濃度正常，提示可能患者腦組織內鐵代謝異常。

不過有報導在靜脈給予標記的枸櫞酸二價鐵後，基底核區域放射性鐵吸收過度。鐵沉積的意義難以定論，其他變性性疾病在某種程度上也有基底核鐵沉積，例如帕金森病和紋狀體-黑質變性，鐵沉積是正常人的2～3倍，因此，鐵含量增高並非本病特異性表現，不能作為診斷本病的依據。

有報導認為由脂質代謝的異常，氧化應激反應使黑質、蒼白球中大量存積的鐵（Fe2 ）從O-2、H2O2等中得到電子，Fe2 變成Fe3 。這些游離的自由基和Fe3 ，導致細胞的死亡，髓鞘損傷。在Hallervorden-Spats病中鐵引起的氧化應激起重要作用。在帕金森病和其他變性病中也有類似的發病機制，但為什麼類似發病機制在同一基底核損傷中產生不同疾病，並不清楚。

神經病理有特徵性改變：蒼白球、黑質（特別是前部分）和紅核有深棕色色素沉著；顆粒狀和不定形的鐵、鈣混合沉積物附著在小血管壁上或游離於組織中；大多數受累組織神經細胞變性並大量消失，神經纖維脫髓鞘樣改變，神經突觸變性，神經膠質細胞輕度增生，腦幹神經細胞及小腦齒狀核細胞亦可累及；有時可發現黑質記憶體在神經元纖維纏結及Lewy體。

另一個特點是有腫脹的軸突片斷存在，這與神經軸突營養不良的病理改變相似，為此，一些神經病理學者認為Hallervden-Spatz病是一種少年型神經軸突營養不良病。但因鐵沉積在後一種疾病不明顯，這一觀點未得到一致承認。

哈-斯二氏病的分型

哈-斯二氏病可分為兒童型和成人型，兒童型多見。

兒童型多於6～12歲起病。Dooling等（1974）複習了本病有屍解的病例中的臨床材料。57%（24例）在10歲前發病，81%（34例）在15歲之前發病，僅7%（3例）在22歲後發病。半數病例有家族史。病程10年左右，多數在20～30歲死於併發症。

成人型又稱為晚髮型。在55歲左右發病，個別在30歲後發病。常有家族史。類似於帕金森病表現，強直少動，靜止性震顫，易跌倒，發音緩慢，聲音低沉，小步。美多巴治療效果不明顯。少數患者怕光、吞咽不便、大小便失禁、智慧型減退，甚至痴呆。病程多達10餘年。起病後10～20年仍能行走。

哈-斯二氏病的臨床表現

變異很大，雙下肢痙攣性癱、肌張力障礙和肌強直是本病最突出的特點。主要表現為緩慢進展的錐體外系症狀，首先出現的是下肢肌強直、肌張力障礙及舞蹈-手足徐動等症狀。早期即可有錐體束征，出現痙攣性癱、腱反射亢進及Babinski征等；逐漸進展累及上肢、面部及延髓肌；有些病人出現舌肌張力障礙、眼瞼痙攣或身體背屈成弓形，引起吞咽困難，口齒不清。晚期患者不能起床，多數在起病10年內因併發症死亡。

文獻也有原發性視神經萎縮的少數病例報導，部分患者可有精神症狀，多數患者出現智力下降及衰退，以及共濟失調、癇性發作等。部分患者家族中可有手足徐動症、震顫麻痹或肌張力障礙的病人。

哈-斯二氏病的併發症

哈-斯二氏病可合併有原發性視神經萎縮、精神症狀、智力下降及衰退、共濟失調、癇性發作等。

實驗室檢查

血液、尿液及腦脊液檢查均無異常發現，尚無特異性生化實驗證實本病。

輔助檢查

1.CT檢查示腦室擴大，外側裂明顯增大、腦溝擴大、尾狀核、腦幹、小腦萎縮；可見紋狀體低密度病灶，也有報導出現高密度病灶。

2.MRI檢查T2WI示雙蒼白球外側低信號，內側有小的高信號，稱為“虎眼征”（eye of the tiger）。

3.骨髓巨噬細胞和周圍血淋巴細胞的Giemsa-Wright染色中可找到海藍色組織細胞（seablue histiocytes）。這種細胞在340nm波長的顯微鏡下，見光中有PAS陽性的螢光物質，有診斷意義。

4.靜脈注射59Fe標記的鐵鹽（枸櫞酸亞鐵），SPECT顯像示基底基區聚集增加，比正常人消退延遲，這也有診斷參考價值。

診斷

根據青少年期出現進行性錐體外系症狀，肌張力障礙、肌強直和雙下肢痙攣性癱等，MRI檢查T2WI顯示典型“虎眼征”，可以診斷本病。

陽性家族、骨髓巨噬細胞中或周圍血淋巴細胞中分辨到海藍色組織細胞或59Fe標記的鐵鹽的SPECT顯像在雙側基底核區有放射性聚積及消失緩慢，則可證實本病。

鑑別診斷

須與可引起錐體外系症狀的變性病和代謝性疾病鑑別。

青少年型震顫麻痹（juvenileparalysisagitans）

Ramsay Hunt（1917）報導本病，特徵與成人型帕金森病相似，大多數病人散發，Van Bogaert曾報導家族型病例，屍檢發現豆狀核萎縮和黑質、蒼白球細胞缺失。表現精神症狀不明顯，進展緩慢，起病10～20年仍能行走，可資鑑別。

Chediak-Higashi病

出現神經系統症狀時近一半病人表現智慧型發育障礙、癇性發作、小腦性共濟失調及帕金森綜合徵等，慢性多發性神經病是主要表現。

早髮型Huntington舞蹈病

5～14歲或早至1～4歲發病，有家族史。近5%的Huntington舞蹈病是青少年型，出現智慧型發育遲滯，言語緩慢、肢體肌強直、小步態、肢體和軀幹屈曲性張力增高等，可出現舞蹈-手足徐動症，偶有Babinski征。有些青少年型病人無肌強直，癇性發作成年型多見。可出現行為異常、違拗症和姿勢緊張，以及肌陣攣和小腦性共濟失調等。最終病人言語不能，張口、肢體屈曲、手握拳狀和軀幹扭轉狀態等。

去髓鞘狀態（statusdysmyelinatus）

是Vogt提出的尚不確定的疾病，豆狀核有髓纖維和神經細胞消失。表現錐體外系肌強直，逐漸出現手足徐動症，最終肢體無力或痙攣導致屈曲畸形，常誤診帕金森病。

Lafora體病（Lafora-boby）

可出現肌強直、肌震攣、運動不能和震顫，可有癇性發作和痴呆等。

Leigh病

臨床少見，在兒童後期或成年時逐漸出現錐體外系肌強直，CT顯示殼核空洞形成。

其他

本病尚需與肝豆狀核變性、重金屬中毒、腦炎後遺症，以及Segawa型左旋多巴反應性肌張力障反應性肌張力障礙（Segawa type of L-dopa-responsive dystonia）、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（dentatorubropallidoluysian atrophy，DRPLA）等鑑別，神經系統症狀均類似Wilson病，但無肝臟受累或銅代謝障礙證據。本組疾病很多都有肌痙攣及錐體外系體徵如舞蹈-手足徐動、肌張力障礙等，需綜合臨床和輔助檢查資料加以鑑別。

哈-斯二氏病的治療

目前本病尚無特效療法，主要是對症治療。表現肌張力增高和運動遲緩的Parkinson綜合徵，用左旋多巴（L-dopa）可暫時緩解症狀；舞蹈-手足徐動症可選用苯二氮卓類；抗抑鬱藥可改善患者情緒；癇性發作可用抗癲癇藥；神經營養藥療效不明顯，螯合劑對驅除基底核鐵沉積無效。

Ingold等（1987）、Packer等（1990）報導，進食富含維生素E的食物和試用大劑量維生素E治療，400mg/d，以及單胺氧化化酶-β抑制劑（L-Deprenyl，5mg口服，2次/d），但效果不明顯。

對症治療還可試用茴拉西坦（三樂喜）、多奈哌齊（安理申）等藥物改善智慧型。利奧來素和維庫溴銨（妙納）等可改善強直和肌張力障礙。晚期患者留置鼻飼管或胃造瘺。

預後

兒童型病程10年左右，多數在20～30歲死於併發症。成人型病程也可多達10餘年。起病後10～20年仍能行走。

哈-斯二氏病的預防

哈-斯二氏病是一種神經變性疾病，有遺傳背景。預防措施包括避免近親結婚，推行遺傳諮詢、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。

早期診斷、早期治療、加強臨床護理，對改善患者的生活質量有重要意義。

相關藥品

氧、左旋多巴、維生素E、茴拉西坦、多奈哌齊、維庫溴銨

相關檢查

血清鐵、維生素E、單胺氧化酶