分子靶向藥物

分子靶向藥物主要針對惡性腫瘤病理生理髮生、發展的關鍵靶點進行治療干預，一些分子靶向藥物在相應的腫瘤治療中已經表現出較佳療效。儘管分子靶向藥物對其所針對的腫瘤宥較為突出的療效，並且耐受性好、毒性反應較輕，但一般認為在相當長的時間內還不能完全取代傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物，更常見的情況是兩者聯合套用。腫瘤細胞攜帶的藥靶分子在治療前、後的表達和突變狀況往往決定分子靶向藥物的療效和疾病預後，對該類藥物的個體化治療提出了更高的要求。

基本介紹

• 中文名：分子靶向藥物
• 學科：生物學
• 性質：名詞
• 特點：副作用小

單靶點抑制劑

分子靶向藥物目前尚無統一的分類方法，在治療劑量下，僅作用於單個靶點的藥物稱單靶點抑制劑。

BCr-Abl抑制劑

1.伊馬替尼

伊馬替尼為2-苯基氨基嘧啶類化合物，是一種特異性很強的酪氨酸激酶抑制劑，1992年人工合成，2001年通過FDA批准，開創了通過抑制腫瘤細胞增殖的信號轉導通路達到抗腫瘤的新途徑。

【藥動學】口服吸收迅速，常用膠囊劑的生物利用度可達98%。在25-1000mg劑量範圍內，其平均曲線下面積（AUC）與劑量成正比關係。高脂飲食可以使本藥吸收率輕微降低。血漿蛋白結合率約為95%，絕大多數是與清蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。體內的總體分布濃度較高，分布容積為4.9L/kg，但紅細胞內分布比率較低。消除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內藥物排泄量81%。

【藥理作用】伊馬替尼作用於Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖並誘導其凋亡。此外，還可抑制血小板衍生生長因子（PDGF）受體、幹細胞因子（SCF）c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和幹細胞因子介導的細胞行為。

【臨床套用】臨床主要用於慢性粒細胞白血病（CML）急變期、加速期或干擾素α耐藥的慢性期患者，不能切除或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤患者。

【不良反應】不良反應輕到中度，主要有噁心、嘔吐腹瀉、肌肉痙攣、水腫，頭痛，頭暈等。

表皮生長因子（EGFR）抑制劑

1.吉非替尼

吉非替尼為苯胺喹唑啉衍生物，是一種選擇性的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制藥。

【藥動學】口服後3-7小時可達血藥峰濃度。蛋白結合率約為90%，穩態時分布容積為1400L。主要在肝內代謝，占CYP3A4酶活性相關，有5種代謝產物，僅氧-去甲基吉非替尼化合物具有藥理活性。單次口服後10日90%主要隨糞便排泄，隨尿排泄者不足4%，消除半衰期為6-49小時。

【藥理作用】選擇性酪氨酸激酶抑制劑，競爭性結合EGFR，阻斷表皮生長因子（EGF）與EGFR的結台，阻斷由EGFR介導的下游信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖，誘導分化，促進細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，增強放化療療效。

【臨床套用】適用於既往接受過化療或不適於化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，主要用於鉑類和多西他賽療效不佳的非小細胞肺癌而與鉑類和多西他賽聯用，並不能提高療效。

【不良反應】最常見的藥物不良反應為胃腸道和皮膚反應，如腹瀉、嘔吐、皮疹瘙癢，罕見過敏反應如蕁麻疹，一般見於服藥後的第一個月內，通常是可逆性的。不到1%的患者出現間質性肺炎角膜侵蝕等。

2.埃克替尼

埃克替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，只對EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對其他激酶均沒有抑制作用。口服吸收迅速，達峰時間在0.5-4小時，主要通過肝臟細胞色素P450酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝。適用於治療既往接受過至少一個化療方案失敗後的局部晚期或轉移件非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。常見不良反應有皮疹（39.5%）、腹瀉（18.5%）和氨基轉移酶升高（8.0%）。

3.尼妥珠

尼妥珠是首個表皮生長因子受體（EGFR）單抗藥物，能夠特異性競爭結合EGFR，臨床主要適用於與放療聯合治療表皮生長因子受體（EGFR）表達陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。不良反應有發熱、頭暈、頭痛、噁心、皮疹、噁心、嘔吐、吞咽困難、口乾、潮紅、心前區痛、嗜睡、肌痛、血尿、氨基轉移酶升高等。

4.西妥背單抗

同樣是抗體藥物，可與EGFR特異結合（親和力高出內源配體5-10倍），抑制受體的功能，從而抑制腫瘤生長和轉移。靜脈給藥後，一般在6周內起效，在肝細胞和皮膚通過與EGFR結合或內吞代謝，消除半衰期為3-7日。適用於EGFR表達型結直腸癌、EGFR表達型晚期非小細胞肺瘤和轉移性或復發性頭頸部鱗狀細胞癌。主要不良反應為頭痛、結膜炎、呼吸系統反應、胃腸道反應、皮膚反應、輸液反應以及過敏反應等。

表皮生長因子受體2（HER-2）抑制劑

1.曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是DNA重組人源化單克隆抗體，1998年經美國FDA批准套用於臨床，2002年在我國上市。

【藥動學】對轉移性乳腺癌的研究表明，短時間靜脈輸入10mg、50mg、100mg、250mg和500mg曲妥珠單抗每周1次的藥動學呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在臨床試驗中，使用了曲妥珠單抗4mg/kg的首次負荷量和2mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天（1-32天），在16-32周之間，曲妥珠單抗的血漿濃度達到穩定狀態，平均谷濃度約75µg/ml。

【藥理作用】曲妥珠單抗主要與HER-2受體結合，干擾其自身磷酸化，從而拮抗生長信號的傳遞，下調HER-2基因的表達，並加速HER-2蛋白受體的內化和降解，下調血管內皮生長因子和其他血管生長因子的活性，恢復E-鈣粘連蛋白表達水平，遏制腫瘤轉移，同時通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用增強免疫細胞攻擊和殺傷腫瘤靶細胞的能力。

【臨床套用】臨床主要用於治療HER-2過度表達的轉移性乳腺癌、己接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌，與紫杉醉類藥物聯合用於治療未接受過化療的轉移性乳腺癌。

【不良反應】不良反應主要有胸痛、腹瀉、肌肉痛、水腫、呼吸困難、心肌收縮力減弱等，骨髓抑制和肝損害較少發生。

血管內皮生長因子（VEGF0抑制劑

1.貝伐珠單抗

貝伐珠單抗為重組人源化單克隆抗體，是美國第一個獲得批准上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。

【藥動學】在1-10mg/kg的劑量範圍內，貝伐珠單抗的藥動學呈線性關係。貝伐珠單抗主要通過體內的蛋白水解分解代謝，並不通過腎臟和肝臟消除。因IgG與FcRn的結合保護其不被代謝，其終末半衰期長，男性和女性患者的清除半衰期分別為20天和18天。

【藥理作用】選擇性地與人血管內皮生長因子（VEGF）結合，抑制VEGF與其位於內皮細胞上的受體——Flt-1和KDR相結合，減少腫瘤的血管形成，抑制腫瘤生長與轉移。貝伐珠單抗對結腸癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在內的多種人類腫瘤產生廣泛的抗腫瘤活性，貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼替尼聯合使用會增加思者微血管溶血性貧血的風險。

【臨床套用】臨床主要用於與含氟尿嘧啶方案聯用治療轉移性結直腸癌，與卡鉑和紫杉醇聯用治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌，與干擾素α聯合治療轉移性腎癌、進展期惡性膠質瘤。

【不良反應】常見不良反應主要有高血壓疲勞或乏力、腹瀉和腹痛，嚴重藥物不良反應有胃腸道穿孔、出血、動脈血栓栓塞。

mTOR抑制劑

1.依維莫司

【藥動學】在晚期實體瘤患者中，口服1-2小時後血藥濃度達峰，2周后達穩態濃度。脂肪類食物會減少其吸收，高脂肪類食物可致AUC減少16%。血漿蛋白結合率約74%，平均消除半衰期約為30小時。

【藥理作用】哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mToR）小分子抑制劑，具有抗腫瘤和抑制血管的雙重作用，能有效抑制腫瘤細胞增殖、代謝以及血管生成。

【臨床套用】臨床用於治療晚期胰腺神經內分泌腫瘤；伴結節性硬化的腎血管平滑肌脂肪瘤；伴結節性硬化的室管膜下巨細胞型星形細胞瘤；晚期激素受體陽性HER-2陰性的乳腺癌以及舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌。

【不良反應】常見不良反應有口腔炎、肺炎和呼吸困難，嚴重不良反應有急性呼吸衰竭、感染、急性腎衰竭。

【藥物相互作用】依維莫司是CYP3A4和PgP的底物和抑制劑。紅黴素和維拉帕米、葡萄柚、柚子果汁均能使體內暴露劑量顯著增加，應避免與強效CYP3A4抑制劑同時使用。本品與中效CYP3A4和（或）Pgp抑制劑合用時應謹慎，必須合用時需減少本品的給藥劑量。與強效CYP3A4誘導劑（如利福平）合用後，本品AUC和C_max分別降低63%和58%，合用時需增加本品劑量。聖約翰草對本品的體內過程影響仍不可預知，應儘量避免合用。

多靶點抑制劑

相對於單靶點抑制劑，在治療劑量下，同時作用於多個靶點的藥物稱多靶點抑制劑。

例：舒尼替尼

【藥動學】口服給藥後6-12小時達到C_max，舒尼替尼及其主要活性代謝物的血漿蛋白結合率分別為95%和90%，消除半衰期分別為40-60小時和80-110小時。主要通過糞便（61%）和腎臟（16%）排泄，總清除率為34-62L/h。每日重複給藥後，舒尼替尼蓄積3-4倍，而其主要代謝物蓄積7-10倍，在10-14天內達穩態濃度（62.9-101ng/ml）。

【藥理作用】舒尼替尼及其體內代謝產物為小分子多靶點酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，是多靶點抑制劑，可抑制血小板衍生生長因子受體-α/β（PDGFR-α/β、血管內皮生長因子受體-1/2/3（VEGFR-1/2/3）、幹細胞因子受體(KIT)、FmS樣酪氨酸激酶-3（FLT-3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和膠質細胞源性神經營養因子受體（RET）。通過抑制PDGFR、RET或KIT等靶點介導的腫瘤細胞生長以及PDGFR-β和VEGFR-2依賴的腫瘤血管新生作用產生抗腫瘤作用。

【臨床套用】臨床適用於甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）、無法手術的晚期腎細胞癌（RCC）、轉移性腎細胞癌（MRCC）和晚期胰腺神經內分泌腫瘤（PNET）。

【不良反應】嚴重不良反應有肝毒性、左心室功能障礙、Q-T間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能障礙、腎上腺功能損傷、靜脈血栓。常見不良反應有疲勞乏力、腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、皮疹、頭痛、關節四肢疼痛和咳嗽等。

【藥物相互作用】CYP3A4強抑制劑可增加舒尼替尼的血漿濃度；CYP3A4誘導劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。

發展前景

腫瘤是由環境、營養和飲食、遺傳等多種不同因素相互作用而引起的一種複雜疾病，大量的腫瘤生物學研究也表明與腫瘤細胞生長、增殖、分化和轉移相關的信號傳導是一個極其複雜、多因素、多途徑的蛋白網路系統，因此針對某一個單一靶點進行治療，往往不足以遏制腫瘤的進展，需要聯合不同作用途徑和機制的藥物多靶點聯合阻斷信號傳導、抑制腫瘤生長。但藥物聯合的最佳套用模式及對其他腫瘤的療效仍需大量臨床試驗進一步研究，爭取對特定的、適合的腫瘤患者實施個體化治療，以最小的經濟花費或代價獲得最佳的治療效果。分子靶向性藥物的研究必定會促進其進一步發展。