曲伐沙星:化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,生產方法,用

曲伐沙星（trovafloxacin）又名特伐沙星，分子式為C20H15F3N4O3，分子量為416.35300，密度為1.612g/cm3，熔點為246ºC，沸點為630.5ºC at 760mmHg，閃點為335.1ºC，折射率為1.672。

基本介紹

中文名：曲伐沙星
英文名：Trovafloxacin
別稱：甲磺酸曲伐沙星；曲氟沙星
化學式：C20H15F3N4O3
分子量：416.35300
CAS登錄號：147059-72-1
熔點：246ºC
沸點：630.5ºC at 760mmHg
密度：1.612g/cm3
閃點：335.1ºC
類型：氟喹諾酮類抗菌藥

化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,生產方法,用途,藥理毒理,藥代動力學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,

化合物簡介

基本信息

中文名稱：曲伐沙星

中文別名：特伐沙星；聚苯乙烯磺酸鈣;7-[(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]-3-己基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸;(1Α,5Α,6Α)-7-(6-氨基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸;

英文名稱：trovafloxacin

英文別名：7-[(1R,5S)-6-azanyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;7-(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)-naphthyridone;7-[(1R,5S)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylicacid;7-[(1R,5S)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-keto-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;TROVAFLOXACIN;

CAS號：147059-72-1

分子式：C₂₀H₁₅F₃N₄O₃

分子量：416.35300

結構式：

精確質量：416.11000

PSA：101.45000

LogP：2.65980

物化性質

密度：1.612g/cm3

熔點：246ºC

沸點：630.5ºC at 760mmHg

閃點：335.1ºC

折射率：1.672

蒸汽壓：9.21E-17mmHg at 25°C

分子結構數據

1、摩爾折射率：96.76

2、摩爾體積（cm3/mol）：258.2

3、等張比容（90.2K）：751.1

4、表面張力（dyne/cm）：71.5

5、極化率（10-24cm3）：38.36

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無

2.氫鍵供體數量:2

3.氫鍵受體數量:10

4.可旋轉化學鍵數量:3

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積99.8

7.重原子數量:30

8.表面電荷:0

9.複雜度:770

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:2

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

生產方法

450ml THF、50ml水、127ml甲磺酸和7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氫-4-氧代-1，8-喹啉-3-羧酸乙酯一起回流1h，冷至25℃。過濾收集結晶，用THF洗，真空乾燥，得7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-喹啉-3-羧酸，收率89%，mp 250℃。500mg 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8-喹啉-3-羧酸、624mg(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮雜二環己烷二甲苯磺酸鹽、0.6ml三乙胺和5ml甲醇，一起回流16h。過濾收集形成的白色固體，在THF中回流，再過濾收集。得450ml特伐沙星，收率75%，mp 225～228℃(分解)。

用途

喹諾酮類抗菌藥。

藥理毒理

曲氟沙星為氟喹諾酮類抗生素，與早期同類藥物環丙沙星（ciprofloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）比較，曲氟沙星有較高的抗革蘭陽性菌活性，尤其對肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)作用顯著。它的消除半衰期大約為10h，使得其對許多感染可採取每日一次的給藥方案。
最佳殺菌濃度(optimum bactericidal concentrations，OBC)研究表明，對於大腸埃希菌和金葡菌，曲氟沙星的殺菌機制是不參與活性蛋白或RNA合成，對非分裂菌具有活性。然而，對於肺炎鏈球菌，曲氟沙星的殺菌機制是參與細菌複製和蛋白或RNA合成。
體外研究表明，曲氟沙星對大多數鏈球菌屬(Streptococci)包括肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)的最小抑菌濃度MIC90為0.06～0.25μg.ml-1，對大多數葡萄球菌屬(Staphylococci)為0.06μg.ml-1或更低。耐青黴素(penicillin-resistant)的肺炎鏈球菌可在0.25μg.ml-1或更低水平上被抑制。對耐甲氧西林(methicillin-resistant)的金葡菌和凝固酶陰性的葡萄球菌的抑制濃度分別為4，2μg.ml-1。對於腸球菌MIC90為0.5～8μg.ml-1。對於大多數分離的腸桿菌濃度為0.1～1μg.ml-1綠膿桿菌和厭氧菌MIC90為1μg.ml-1或更低；沙眼衣原體通常為0.06μg.ml-1或更低；奈瑟球菌和嗜肺軍團菌低於0.005μg.ml-1。
體外研究表明，曲氟沙星抗鏈球菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬和大多數厭氧菌(包括脆弱擬桿菌)的活性優於環丙沙星和氧氟沙星；然而這三個藥物對抗綠膿桿菌和腸桿菌的活性相似。
曲氟沙星抗淋病菌株的體外活性優於環丙沙星和氧氟沙星；且具有較高的抗沙眼衣原體(chlamydia trachomatis)和衣原體肺炎(chlamydia pneumoniae)作用。

藥代動力學

曲氟沙星口服後迅速吸收，約1 h 達血清峰濃度，口服生物利用度約為90%。藥物的血漿蛋白結合率為75%。肺組織濃度高，多劑量給藥，每日口服200 mg後支氣管黏膜藥物濃度與血清藥物濃度平行；6 h 上皮內液和肺泡巨噬細胞內濃度分別是相應血清濃度的2到14倍。腦脊液濃度約為相應血清濃度的25%；曲氟沙星經肝代謝，口服後約5%的藥物以原形自尿排泄。消除半衰期為10 h。
健康受試者單劑量口服每日一次100 mg 或300 mg 曲氟沙星後，平均血清峰濃度分別為1，2.9 μg.ml-1。這些受試者接受100 mg和300 mg多劑量給藥，9，14d後，蓄積最小，日蓄積因子約為1.25；兩周后各自血清峰濃度為1.1μg.ml-1 和3.3 μg.ml-1；100 mg，9，14d內平均血清谷濃度大約為0.2 μg.ml-1；每天口服300 mg，血清谷濃度為0.5～0.7 μg.ml-1。
與其它常用的氟喹諾酮類藥物環丙沙星、洛美沙星(lomefloxacin)和氧氟沙星不同，曲氟沙星單劑量或多劑量口服100mg或300mg 後，大約僅有5%的原形藥物出現在24h尿中，腎清除率為0.4～0.5L.h-1。單劑量口服100mg和300mg，在12～24h內，原形藥物的平均尿藥濃度為2μg.ml-1和4 μg.ml-1；藥物的低腎清除率或許與相對高的蛋白結合率有關。糞清除是曲氟沙星的主要消除途徑，放射活性顯示單劑量口服200mg後，240h 內大約有63.3%的藥物出現於糞便中。

適應症

與其它常用氟喹喏酮類藥物比較，曲氟沙星的特點在於可每日給藥一次，並對多數耐藥的革蘭陽性菌，包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬和腸球菌等具有較高的活性。曲氟沙星顯示有希望作為單一藥物在治療厭氧菌和需氧菌混合感染中發揮作用。其抗肺炎鏈球菌的活性，建議用於社區獲得性肺炎的治療。然而在治療耐藥的革蘭陽性菌感染以及對其它氟喹諾酮類藥物耐藥感染的療效，有待於進一步評價。有限的研究表明，曲氟沙星對淋病、流行性腦膜炎及沙眼衣原體感染有效。

用法用量

對於沙眼衣原體、泌尿生殖系感染，每日一次，每次口服曲氟沙星 200mg ，連續服用5d。對無併發症的淋病，單劑量口服50mg。

不良反應

本品的肝臟毒性較明顯，可出現氨基轉移酶升高、肝炎症狀、嚴重肝損害及肝衰竭。美國食品藥品監督管理局(FDA)發布了本品引起肝臟毒性危險的通告；歐盟也警告歐洲各國，如果出現了肝損害症狀則停止使用。不良反應包括以下幾方面。

心血管系統靜脈給藥可能引起靜脈炎。
中樞神經系統主要有眩暈(發生率為2.4%～11%)，嗜睡、頭痛和感覺異常相對少見。此外，有引起癲癇、不自主肌肉震顫、步態不穩、精神混亂、脫髓鞘性神經病等報導，在增加劑量的過程中有可能出現頭痛。
泌尿生殖系統念珠菌性陰道炎。
消化系統可出現噁心、嘔吐，還可引起腹部痙攣性疼痛。本品具有肝臟毒性，可出現肝酶異常(天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶升高)，肝炎症狀如右上腹疼痛、腹水及腹圍增加、疲乏等，黃疽和肝衰竭(極個別可發生急性重型肝炎伴嗜酸性粒細胞浸潤，導致死亡)，使用本品超過2周或再次使用本品時，發生嚴重肝臟損害的危險顯著增加。
血液系統可引起白細胞計數下降、國際標準化比值(INR)升高，葡萄糖-6-磷酸脫氫-6-磷酸脫氫酶缺乏-6-磷酸脫氫酶缺乏症患者使用本品可能發生溶血。
皮膚靜脈給藥時注射部位反應發生率為2%～5%。本品可能引起皮疹，有引起暴髮型中毒性表皮溶解壞死(TEN)及剝脫性皮炎、出汗、臉紅、瘙癢的報導。本品引起光毒性的可能性比環丙沙星和洛美沙星小。

禁忌

本品與其他氟喹諾酮類藥物可能存在交叉過敏，對本品及其他氟喹諾酮類藥物過敏者禁用。
本品對18歲以下患者的有效性與安全性尚未確定，應禁用。

注意事項

肝功能不全者慎用。
中樞神經系統疾病患者慎用。
有症狀的胰腺炎患者慎用。
葡萄糖-6-磷酸脫氫-6-磷酸脫氫酶缺乏-6-磷酸脫氫酶缺乏症患者慎用。
本品妊娠安全分級為C級，孕婦慎用。
本品可分泌進入乳汁，哺乳期婦女用藥應權衡利弊。
本品多用於院內獲得性肺炎、並發腹腔感染、嚴重危及生命或肢體的感染等嚴重感染。
鋁、鎂、鈣等陽離子的螯合作用可減少本品的吸收，口服本品前後2h內不宜服用該類藥物。
配製靜脈給藥的溶液時應使用5%葡萄糖注射液稀釋本品，0.9%氯化鈉注射液可與本品形成阿拉曲伐沙星鹽酸鹽酸鹽而發生沉澱，也不可單獨使用乳酸林格液來稀釋本品。
用藥期間應注意監測肝功能。當懷疑病原菌為銅綠假單胞菌時，應做相關細菌學檢查。
使用本品療程一般不超過14日，在使用本品過程中出現任何肝功能不全的臨床表現(如疲勞、厭食、胃痛伴噁心嘔吐、皮膚及鞏膜發黃、尿色加深)，應立即停藥並檢測肝功能。
一般先使用本品的靜脈製劑，隨後調整為口服給藥，在給藥方式調整時除某些特定感染需要減少劑量外，一般無需調整劑量。
靜滴時應將藥物稀釋到濃度為1～2mg/ml，滴注時間應在60min以上。不得將未稀釋的原藥靜注。
本品可能有光毒性，使用本品時應避免長時間暴露於陽光下。
本品口服用藥為曲伐沙星，靜脈給藥為阿拉曲伐沙星。

藥物相互作用

與茶鹼合用，茶鹼的藥時曲線下面積和血藥濃度峰值輕度升高，可能機制是降低茶鹼清除率，但該變化臨床意義不明顯。
與阿奇黴素合用不會影響本品的生物利用度，但胃腸道不良反應增加。
與含鋁和鎂的抗酸藥、硫糖鋁、碳酸鈣、鐵劑、去羥肌苷、茴香籽等同服時，本品藥時曲線下面積減少，血藥濃度峰值下降，生物利用度降低。
與西咪替丁、奧美拉唑合用時，本品的藥時曲線下面積及血藥濃度峰值變化分別為5%和17%，無需調整藥物劑量。
與環孢素合用時環孢素的藥時曲線下面積及血藥濃度峰值下降不超過10%。
與嗎啡合用時，本品的藥時曲線下面積減少，血藥濃度峰值下降，療效降低，而嗎啡藥代動力學無明顯變化。

曲伐沙星